Strategie polypilu pro srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí (POLY-HF)

Srdeční selhání představuje ve Spojených státech velkou výzvu pro veřejné zdraví. Postihuje více než 6,2 milionu lidí a je hlavní příčinou hospitalizace mezi staršími dospělými, s rostoucí prevalencí mezi černošskou, hispánskou a nízkopříjmovou populací.

Přes pokroky v léčbě srdečního selhání zůstává související morbidita a mortalita vysoká. Od okamžiku diagnózy srdečního selhání je přežití přibližně 50 % po 5 letech a 10 % po 10 letech.8 Díky nástupu terapií HFrEF snižujících mortalitu a časnější diagnóze byla pozorována zlepšená úmrtnost a míra hospitalizace. Přesto existují značné mezery v přijímání léčebných terapií řízených podle pokynů (GDMT). Bylo prokázáno, že GDMT, který zahrnuje beta-blokátory (BB), inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI), blokátory receptorů pro angiotenzin (ARB) a antagonisty mineralokortikoidních receptorů (MRA), snižuje mortalitu ze všech příčin o > 50 %, když je použit v kombinace. Nicméně méně než 25 % způsobilých pacientů v současnosti dostává tyto léky v jakékoli dávce, přičemž sociálně znevýhodněné skupiny mají nejnižší míru využití.

Polypilulka je alternativní strategie řízení. Polypilulka kombinuje více léků založených na důkazech v jedné pilulce, což snižuje zátěž pilulkami a zlepšuje adherenci. Terapie více léky může být pohodlně zahájena v časném stadiu onemocnění, což zvyšuje celkový terapeutický přínos narůstající v průběhu času. To je zvláště důležité v prostředích, kde se pacienti setkávají s překážkami v péči v důsledku vysoké nákladové zátěže spojenými se zahájením léčby, častými laboratorními testy a potřebou vícenásobných následných návštěv.

Polypilulky se ukázaly jako proveditelné a účinné v různých prostředích, včetně prevence a léčby kardiovaskulárních onemocnění (CVD). Byly dobře tolerovány a navíc prokázaly významné zlepšení adherence ve srovnání s běžnými terapiemi v randomizovaných kontrolních studiích. Doposud však žádná randomizovaná studie nehodnotila strategii polypilu pro léčbu srdečního selhání, což je stav, kdy zátěž a adherence pilulkami představují pro léčbu značné problémy.

Navrhovaná studie je jednocentrová, randomizovaná studie k testování proveditelnosti a účinnosti strategie založené na polypilulkách pro léčbu HFrEF (EF ≤ 40 %) u populace s nízkými příjmy. Prostředí naší navrhované studie je Parkland Hospital v Dallasu v Texasu, velká okresní nemocnice, která slouží rasově různorodé, nepojištěné populaci. Použijeme 4 různé formulace polypilulek, abychom umožnili titraci beta-blokátorové složky polypilulky. Pilulka bude obsahovat spironolakton 12,5 mg, empagliflozin 10 mg a 25 mg, 50 mg, 100 mg nebo 150 mg metoprolol sukcinátu. Polypilulka podávaná jednou denně bude přidána k základní léčbě antagonistou renin-angiotenzinového systému (ACEI, ARB nebo ARNI).

Předpokládáme, že použití strategie založené na polypilulkách u HFrEF bude proveditelné a povede ke zlepšení systolické funkce levé komory a nižším hladinám cirkulujícího NT-pro BNP ve srovnání s obvyklou péčí. Tyto hypotézy budou testovány v následujících cílech:

Primární cíl: Zjistit, zda použití polypilu pro HFrEF vede k vyšší ejekční frakci levé komory (LVEF) ve srovnání s obvyklou péčí u populace s nízkými příjmy. Randomizujeme 175 pacientů s HFrEF, kteří nejsou na optimální lékařské terapii zaměřené na doporučení, do strategie založené na polypilulkách oproti obvyklé péči po dobu 12 měsíců. Primárním cílovým parametrem bude změna LVEF získaná pomocí srdeční MRI (CMR). CMR poskytuje největší přesnost a reprodukovatelnost neinvazivních srdečních zobrazovacích modalit.

Sekundární cíl: Zjistit, zda použití polypilulky pro HFrEF vede k nižším hladinám cirkulujícího NT-proBNP ve srovnání s obvyklou péčí v populaci s nízkými příjmy. U účastníků budou porovnány změny v koncentracích cirkulujícího NT-proBNP od výchozí hodnoty do 12 měsíců

Primárním cílovým parametrem je změna LVEF za 12 měsíců na základě předchozích studií prokazujících měřitelné změny systolické funkce a srdečních biomarkerů během 6 až 12 měsíců léčby GDMT. LVEF bude hodnocena pomocí srdeční MRI na začátku a na konci období studie. Předpokládáme, že užívání polypilulek bude spojeno s větším zlepšením LVEF ve srovnání s obvyklou péčí. Klíčové sekundární cílové parametry budou zahrnovat NT-proBNP, sérový marker neurohormonálního stresu, a dobře validovaný náhradní cíl pro studie HF. Hladiny NT-proBNP byly spojeny s krátkodobými a dlouhodobými klinickými výsledky pro všechna stadia HFrEF a obdržely třídu I, úroveň důkazu Doporučení pro diagnostiku a posouzení prognózy v klinických doporučeních pro srdeční selhání. Předchozí studie prokázaly více než Dvojnásobně zvýšené riziko hospitalizační mortality spojené s hladinami NT-proBNP v nejvyšším vs. nejnižším kvartilu a asociace hladin NT-proBNP s jednoletou mortalitou a průběhem onemocnění při sériovém měření. Hladiny NT-proBNP reagují na GDMT s významným snížením hladin doprovázejícím použití beta-blokátorů, ACEI/ARB, MRA a SGLT2i během 6 až 12 měsíců po zahájení terapie. Mezi další sekundární cílové body zájmu patří dodržování GDMT, jak bylo hodnoceno skóre MMAS-8 a počet pilulek, kvalita života hodnocená pomocí dotazníku Kansas City Cardiomyopathy (KCCQ) a vzdálenost 6 minut chůze (6-MWD).

Zkoušku povedou výzkumní pracovníci z University of Texas Southwestern se společnými schůzkami v rámci Parkland Health and Hospital System. Návrh staví na předchozích zkušenostech týmu s prováděním klinických studií kardiovaskulárních terapií u různorodých populací s nízkými příjmy. Zkoušku lze provádět efektivně a nákladově efektivně v rámci Parkland Health and Hospital System.

Po zajištění povolení od klinického ředitele a poskytovatelů v rámci Parkland Health and Hospital System a Parkland Cardiology Clinic zahájí studijní tým aktivní screening pacientů s novou diagnózou srdečního selhání v rámci Parkland Cardiology Clinic a lůžkové služby Parkland Cardiology. Zařadíme dospělé ve věku ≥18 let s de novo nebo chronickou HFrEF (LVEF ≤ 40 %) s nedávnou hospitalizací nebo ambulantní návštěvou v Parklandu, kteří nemají optimální GDMT. De novo HFrEF bude definována jako nově vzniklá HFrEF s hospitalizací pro HF nebo ambulantní diagnózou s 90denním screeningem. Chronická HFrEF bude zahrnovat pacienty se známou diagnózou HFrEF po dobu delší než 3 měsíce.

Pro dosažení cílového počtu zapíše studijní tým účastníky během hospitalizace na lůžku a z ambulancí. Pacienti začnou užívat polypilulku před propuštěním nebo při první ambulantní návštěvě po hospitalizaci se srdečním selháním. V obou nastaveních bude polypilulka nahrazena jednotlivými složkami léků, přičemž ostatní léky budou pokračovat podle předpisu. Součástí týmu bude koordinátor studie s rozsáhlými zkušenostmi s prováděním klinických studií ve společnosti Parkland Health & Hospital Systems. Tým provede předběžný screening pomocí dat EHR poté, co obdrží povolení od pacientů na klinikách a klinikách se srdečním selháním v Parklandu. Pacienti, kteří budou považováni za způsobilé k účasti, budou kontaktováni před propuštěním z hospitalizace se srdečním selháním nebo v době jejich první návštěvy kardiologické kliniky po propuštění. Pacienti budou informováni o studii, jejích cílech a rizicích a přínosech účasti a budou pozváni k účasti. Potenciální účastníci budou požádáni, aby vyplnili dotazník, který bude hledat informace o užívání léků, zdravotním stavu a charakteristikách, aby bylo možné posoudit potenciální způsobilost. Způsobilí účastníci mohou být také identifikováni na základě přezkoumání EHR po propuštění a budou kontaktováni prostřednictvím úvodního dopisu a předběžného screeningového dotazníku. . Na základě našich počátečních zkušeností odhadujeme, že pro zařazení 175 pacientů do studie budeme muset během 4letého období náboru kontaktovat 700 pacientů. V naší předchozí studii s polypilulkami, prováděné v ambulantním prostředí, jsme pozorovali 45% míru odpovědi na počáteční pozvání, z nichž ~ 50% splnilo kritéria způsobilosti a souhlasilo s randomizací. Budeme zaznamenávat všechny pokusy o kontakt a odpovědi, abychom určili míru náboru a důvody pro vstup nebo nezahrnutí do studie. Studijní tým má značné zkušenosti s náborem účastníků pro klinické studie a observační studie v Parkland Hospital.

Účastníci, kteří splňují kritéria způsobilosti, budou vyzváni, aby se zapsali do zkoušky. Účastníci budou náhodně rozděleni v poměru 1:1 pomocí počítačového algoritmu. Bloková randomizace bude provedena podle výchozího použití polypilulkové složky a rasové/etnické skupiny. Randomizační klíč bude udržovat člen fakulty, který není zapojen do studie.

Vyšetřovatelé studie předepíší polypilulku osobám v aktivní paži. V reakci na počáteční předpis na polypilulky obdrží účastníci první lahvičku s pilulkou obsahující 30denní zásobu léků prostřednictvím přepravy přes noc. Následné doplňování 30denní zásoby bude k dispozici přepravou přes noc. Pacienti budou kontaktováni studijním týmem každý měsíc, 1 týden před koncem jejich 30denní dodávky, za účelem sledování jejich klinického stavu a dodržování terapie. Účastníci budou instruováni, aby užívali jednu pilulku denně po dobu trvání studie. Všechny polypilulky, včetně neotevřených nebo částečně použitých nádob, budou uchovávány v místě studie pro případné vrácení prodejci. Vzhledem k tomu, že se jedná o otevřenou studii, nebude v rameni obvyklé péče poskytovány žádné placebo. Účastníci obvyklé péče také dostanou své léky zdarma ve 30denních zásobách s přepravou přes noc a budou dostávat měsíční následné telefonáty.

V souladu s místními regulačními požadavky zkoušející nebo určený výzkumný personál zdokumentuje množství polypilulky vydané a/nebo podané účastníkům studie, množství vrácené účastníky studie a množství obdržené od prodejce a vrácené prodejci, pokud je to možné. Záznamy o odpovědnosti za produkt budou uchovávány po celou dobu studie. Doprovodná medikace a nelékové terapie, které studie výslovně nezakazují, jsou povoleny. Všechny doprovodné léky užívané během studie budou zaznamenávány studijním personálem. Mezi zakázané léky patří všechny léky, které interagují se složkami polypilulky nebo jsou kontraindikovány u pacientů s HFrEF.

Při základní návštěvě bude získán informovaný souhlas. Odpovědi na základní dotazník budou přezkoumány koordinátorem studie jako závěrečná kontrola kritérií pro zařazení a vyloučení a současného užívání léků. Bude získána lékařská a sociální anamnéza. Vitální funkce budou měřeny u sedících účastníků podle standardizovaných protokolů. Pro způsobilé laboratoře bude odebrán vzorek krve o objemu 15 ml. Ženy před menopauzou podstoupí rychlý těhotenský test z moči.

Za 1, 3, 6, 9 a 12 měsíců po randomizaci budou účastníkům zaslány kontrolní dotazníky a naplánována kontrolní návštěva v ambulanci. Při těchto následných návštěvách koordinátoři studie zkontrolují úplnost dotazníků, zhodnotí vitální funkce, odeberou vzorek krve, posoudí dodržování léků podle počtu pilulek a dotazníku MMAS-8, posoudí bezpečnost léků, toleranci a vedlejší účinky. Provede se zvýšení dávky GDMT nebo polypilulového beta-blokátoru podle tolerance při každé návštěvě. Šestiminutový test chůze a hodnocení kvality života pomocí KCCQ budou provedeny na začátku, 6 měsících a 12 měsících, jak je podrobně popsáno níže, s použitím protokolů shodných s protokoly při výchozí návštěvě. Při každém sledování bude proveden metabolický panelový test k posouzení hyperkalémie nebo dysfunkce ledvin. Další návštěvy kliniky budou povoleny podle uvážení lékařů pacientů.

Subjekty obdrží 25 USD za studijní návštěvu. Subjekty navíc také obdrží 25 USD za své návštěvy CMR na začátku a za sledování. Účastníci také obdrží cestovní poukázky a/nebo úhradu dopravy za své následné návštěvy.