Polypillstrategi för hjärtsvikt med reducerad utstötningsfraktion

Hjärtsvikt utgör en stor utmaning för folkhälsan i USA. Det påverkar mer än 6,2 miljoner människor och är den främsta orsaken till sjukhusvistelse bland äldre vuxna, med en växande förekomst bland svarta, latinamerikanska och låginkomsttagare.

Trots framsteg i behandlingen av hjärtsvikt förblir den associerade sjukligheten och dödligheten hög. Från tidpunkten för diagnosen hjärtsvikt är överlevnaden cirka 50 % vid 5 år och 10 % vid 10 år.8 Förbättrad dödlighet och sjukhusvistelse har observerats på grund av tillkomsten av dödlighetsreducerande HFrEF-terapier och tidigare diagnos. Ändå finns det betydande luckor i upptaget av riktlinjestyrda medicinska terapier (GDMT). GDMT, som inkluderar betablockerare (BB), angiotensinkonverterande enzymhämmare (ACEI), angiotensinreceptorblockerare (ARB) och mineralokortikoidreceptorantagonister (MRA), har visats minska dödligheten av alla orsaker med > 50 % vid användning i kombination. Ändå får färre än 25 % av de berättigade patienterna för närvarande dessa mediciner oavsett dos, med socialt missgynnade grupper som har den lägsta utnyttjandegraden.

Polypillet är en alternativ hanteringsstrategi. Polypillet kombinerar flera evidensbaserade mediciner i ett enda piller, vilket minskar p-pillerbördan och förbättrar följsamheten. Terapi med flera mediciner kan bekvämt initieras i ett tidigt stadium av sjukdomen, vilket ökar den totala terapeutiska fördelen över tiden. Detta är särskilt relevant i miljöer där patienter upplever hinder för vård på grund av hög kostnadsbörda med kopior i samband med påbörjad medicinering, frekventa labbtester och behov av flera uppföljningsbesök.

Polypiller har visat sig vara genomförbara och effektiva i flera sammanhang, inklusive i förebyggande och behandling av hjärt-kärlsjukdom (CVD). De har tolererats väl och visar dessutom signifikanta förbättringar i följsamhet jämfört med vanliga terapier i randomiserade kontrollstudier. Emellertid har ingen randomiserad studie hittills utvärderat en polypillerstrategi för behandling av hjärtsvikt, ett tillstånd där p-pillerbördan och följsamheten utgör betydande utmaningar för hanteringen.

Den föreslagna studien är en randomiserad studie med ett enda center för att testa genomförbarheten och effektiviteten av en polypill-baserad strategi för behandling av HFrEF (EF ≤40%) i en låginkomstbefolkning. Inställningen för vår föreslagna studie är Parkland Hospital i Dallas, Texas, ett stort länssjukhus som betjänar en rasmässigt mångfaldig, oförsäkrad befolkning. Vi kommer att använda 4 distinkta polypiller för att möjliggöra upptitrering av betablockeraren i polypillret. P-pillret kommer att innehålla spironolakton 12,5 mg, empagliflozin 10 mg och 25 mg, 50 mg, 100 mg eller 150 mg metoprololsuccinat. Polypillret en gång dagligen kommer att läggas till baslinjebehandlingen med en renin-angiotensinsystemantagonist (ACEI, ARB eller ARNI).

Vi antar att användningen av en polypill-baserad strategi i HFrEF kommer att vara genomförbar och leda till förbättrad systolisk funktion i vänster kammare och lägre cirkulerande NT-pro BNP-nivåer jämfört med vanlig vård. Dessa hypoteser kommer att testas i följande syften:

Primärt syfte: Att avgöra om användningen av ett polypiller för HFrEF leder till högre vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) jämfört med vanlig vård i en låginkomstpopulation. Vi kommer att randomisera 175 HFrEF-patienter som inte är på optimal riktlinjestyrd medicinsk terapi till en polypill-baserad strategi kontra vanlig vård under 12 månader. Det primära effektmåttet kommer att vara förändringen i LVEF, erhållen genom hjärt-MRT (CMR). CMR ger den största noggrannheten och reproducerbarheten av de icke-invasiva hjärtavbildningsmodaliteterna.

Sekundärt syfte: Att avgöra om användningen av ett polypiller för HFrEF leder till lägre cirkulerande NT-proBNP-nivåer jämfört med vanlig vård i en låginkomstbefolkning. Förändringar i cirkulerande NT-proBNP-koncentrationer från baslinje till 12 månader kommer att jämföras hos deltagarna

Det primära effektmåttet är förändringen av LVEF under 12 månader, baserat på tidigare studier som visar mätbara förändringar i systolisk funktion och hjärtbiomarkörer inom 6 till 12 månaders behandling med GDMT. LVEF kommer att bedömas med hjälp av hjärt-MRT vid baslinjen och slutet av studieperioden. Vi antar att användning av polypiller kommer att vara associerad med en större förbättring av LVEF jämfört med vanlig vård. Nyckelsekundära effektmått kommer att inkludera NT-proBNP, en serummarkör för neurohormonell stress, och ett välvaliderat surrogatändpunkt för HF-studier. NT-proBNP-nivåer har associerats med kort- och långsiktiga kliniska resultat för alla stadier av HFrEF och får en klass I, Evidensnivå A-rekommendation för diagnos och bedömning av prognos i kliniska HF-riktlinjer. Tidigare studier har visat mer än en 2-faldigt ökad risk för dödlighet på sjukhus associerad med NT-proBNP-nivåer i den högsta kontra lägsta kvartilen, och associationer av NT-proBNP-nivåer med 1-årig mortalitet och sjukdomsförlopp vid seriemätning. NT-proBNP-nivåer svarar på GDMT, med signifikanta minskningar i nivåer som åtföljer användningen av betablockerare, ACEI/ARB, MRA och SGLT2i inom 6 till 12 månader efter behandlingsstart. Andra sekundära slutpunkter av intresse inkluderar efterlevnad av GDMT, bedömd med MMAS-8-poäng och antal piller, livskvalitet utvärderad med Kansas City Cardiomyopathy (KCCQ) Questionnaire och 6-minuters promenadavstånd (6-MWD).

Försöket kommer att ledas av studieutredare från University of Texas Southwestern med gemensamma möten inom Parkland Health and Hospital System. Förslaget bygger på teamets tidigare erfarenhet av att genomföra kliniska prövningar av kardiovaskulära terapier i låginkomsttagare, olika populationer. Försöket kan utföras effektivt och kostnadseffektivt inom Parkland Health and Hospital System.

Efter att ha fått tillstånd från den kliniska chefen och leverantörer inom Parkland Health and Hospital System och Parkland Cardiology Clinic, kommer studieteamet att påbörja aktiv screening för patienter med ny diagnos av hjärtsvikt inom Parkland Cardiology Clinic och slutenvården Parkland Cardiology. Vi kommer att registrera vuxna ≥18 år med de novo eller kronisk HFrEF (LVEF ≤ 40 %) med nyligen inlagda sjukhusvistelser eller polikliniskt besök på Parkland som inte är på optimal GDMT. De novo HFrEF kommer att definieras som nystartad HFrEF med sjukhusvistelse för HF eller poliklinisk diagnos med 90 dagars screening. Kronisk HFrEF kommer att omfatta patienter med en känd diagnos av HFrEF i mer än 3 månader.

För att uppnå målinskrivningen kommer studieteamet att registrera deltagare under slutenvård och från öppenvårdsmottagningar. Patienterna kommer att påbörjas med polypiller före utskrivning eller vid det första polikliniska besöket efter hjärtsvikt på sjukhus. I båda inställningarna kommer polypiller att ersätta de individuella komponentläkemedlen, med andra mediciner som fortsätter enligt ordination. Teamet kommer att inkludera en studiekoordinator med lång erfarenhet av att utföra kliniska prövningar på Parkland Health & Hospital Systems. Teamet kommer att utföra förundersökning med hjälp av EHR-data efter att ha erhållit tillstånd från Parkland slutenvård och hjärtsviktsmottagningar. Patienter som anses kvalificerade för deltagande kommer att kontaktas före utskrivning från sin HF-sjukhusinläggning eller vid tidpunkten för deras första besök på kardiologisk klinik efter utskrivning. Patienterna kommer att informeras om studien, dess mål och riskerna och fördelarna med att delta, och kommer att bjudas in att delta. Potentiella deltagare kommer att uppmanas att fylla i ett frågeformulär för att söka information om läkemedelsanvändning, hälsostatus och om egenskaperna för att bedöma potentiell behörighet. Kvalificerade deltagare kan också identifieras baserat på granskning av EPJ efter utskrivning och kommer att kontaktas genom ett introduktionsbrev och frågeformulär för förhandsgranskning. . Baserat på vår första erfarenhet uppskattar vi att vi kommer att behöva kontakta 700 patienter under den 4-åriga inskrivningsperioden för att rekrytera 175 patienter i studien. I vår tidigare polypill-studie, utförd i öppenvård, observerade vi en svarsfrekvens på 45 % på den första inbjudan, varav ~50 % uppfyllde behörighetskriterierna och samtyckte till randomisering. Vi kommer att registrera alla kontaktförsök och svar för att fastställa rekryteringsgraden och skälen till att delta eller inte delta i rättegången. Studieteamet har stor erfarenhet av rekrytering av deltagare för kliniska prövningar och observationsstudier vid Parkland Hospital.

Deltagare som uppfyller behörighetskriterierna kommer att uppmanas att anmäla sig till provet. Deltagarna kommer att tilldelas slumpmässigt i förhållandet 1:1 med hjälp av en datoriserad algoritm. Blockrandomisering kommer att utföras enligt baslinjeanvändning av en polypillerkomponent och ras/etnicitetsgrupp. Randomiseringsnyckeln kommer att upprätthållas av en fakultetsmedlem utan inblandning i försöket.

Studiens utredare kommer att ordinera polypiller till dem i den aktiva armen. Som svar på det initiala polypillreceptet kommer deltagarna att få en initial pillerflaska som innehåller en 30-dagars leverans av medicin via frakt över natten. Efterföljande påfyllningar av 30-dagars leveranser kommer att göras tillgängliga vid leverans över natten. Patienterna kommer att kontaktas av studieteamet varje månad, 1 vecka före slutet av deras 30-dagars leverans, för att följa upp deras kliniska status och följsamhet till behandlingen. Deltagarna kommer att instrueras att ta ett piller per dag under hela studien. All medicin för polypiller, inklusive oöppnade eller delvis använda behållare, kommer att förvaras på studieplatsen för att eventuellt återvända till försäljaren. Eftersom detta är en öppen prövning kommer det inte att finnas någon placebo i den vanliga vårdarmen. Deltagare i den vanliga vårdarmen kommer också att få sina mediciner kostnadsfritt i 30-dagarsförråd med frakt över natten och få månatliga uppföljningssamtal.

I enlighet med lokala regulatoriska krav kommer utredaren eller utsedd forskarpersonal att dokumentera mängden polypiller som dispenserats och/eller administrerats till studiedeltagarna, beloppet som returneras av studiedeltagarna och det belopp som tas emot från och returneras till leverantören när så är tillämpligt. Produktansvarsregister kommer att upprätthållas under hela studiens gång. Samtidig medicinering och icke-läkemedelsterapi som inte specifikt förbjuds av studien är tillåtna. Alla samtidiga mediciner som tas under studien kommer att registreras av studiepersonalen. Förbjudna mediciner inkluderar alla mediciner som interagerar med komponenterna i polypillret eller är kontraindicerade hos patienter med HFrEF.

Vid baslinjebesöket kommer informerat samtycke att erhållas. Svaren på baslinjefrågeformuläret kommer att granskas av en studiekoordinator som en sista kontroll av inklusions- och uteslutningskriterier och aktuell medicinanvändning. En medicinsk och social historia kommer att erhållas. Vitala tecken kommer att mätas hos sittande deltagare, enligt standardiserade protokoll. Ett 15 ml blodprov kommer att erhållas för behörighetslaboratorier. Pre-menopausala kvinnor kommer att genomgå ett snabbt uringraviditetstest.

1, 3, 6, 9 och 12 månader efter randomisering kommer deltagarna att skickas uppföljande frågeformulär och schemaläggas för ett uppföljningsbesök på polikliniken. Vid dessa uppföljningsbesök kommer studiekoordinatorerna att granska frågeformulären för att se om de är fullständiga, bedöma vitala tecken, ta ett blodprov, bedöma läkemedelsföljsamhet genom antal piller och MMAS-8-enkäten, bedöma läkemedelssäkerhet, tolerans och biverkningar. Upptitreringen av GDMT eller polypiller betablockerare kommer att utföras, som tolereras vid varje besök. Ett 6-minuters promenadtest och livskvalitetsbedömning med KCCQ kommer att utföras vid baslinjen, 6 månader och 12 månader enligt beskrivningen nedan med protokoll som är identiska med de för baslinjebesöket. Ett metaboliskt paneltest kommer att utföras vid varje uppföljning för att bedöma för hyperkalemi eller njurdysfunktion. Ytterligare klinikbesök kommer att tillåtas enligt patientens läkare.

Ämnen kommer att få $25 per studiebesök. Dessutom kommer försökspersonerna också att få $25 för sina CMR-besök vid baslinjen och uppföljning. Deltagarna kommer också att få resekuponger och/eller transportersättningar för sina uppföljningsbesök.