Polypill-strategie voor hartfalen met verminderde ejectiefractie (POLY-HF)

Hartfalen vormt een grote uitdaging voor de volksgezondheid in de Verenigde Staten. Het treft meer dan 6,2 miljoen mensen en is de belangrijkste oorzaak van ziekenhuisopname bij oudere volwassenen, met een groeiende prevalentie onder zwarte, Latijns-Amerikaanse en lage-inkomenspopulaties.

Ondanks de vooruitgang in de behandeling van hartfalen, blijven de daarmee gepaard gaande morbiditeit en mortaliteit hoog. Vanaf het moment van de diagnose hartfalen is de overleving ongeveer 50% na 5 jaar en 10% na 10 jaar.8 Er zijn verbeterde mortaliteits- en ziekenhuisopnamecijfers waargenomen als gevolg van de komst van mortaliteitsverlagende HFrEF-therapieën en eerdere diagnose. Desalniettemin bestaan ​​er aanzienlijke hiaten in de acceptatie van op richtlijnen gerichte medische therapieën (GDMT). Van GDMT, waaronder bètablokkers (BB), angiotensineconverterende enzymremmers (ACEI), angiotensinereceptorblokkers (ARB) en mineralocorticoïdreceptorantagonisten (MRA), is aangetoond dat het de mortaliteit door alle oorzaken met > 50% vermindert bij gebruik in combinatie. Desalniettemin krijgt momenteel minder dan 25% van de in aanmerking komende patiënten deze medicijnen in welke dosis dan ook, waarbij sociaal achtergestelde groepen de laagste gebruikspercentages hebben.

De polypil is een alternatieve beheersstrategie. De polypil combineert meerdere evidence-based medicijnen in één pil, wat de pillast vermindert en de therapietrouw verbetert. Therapie met meerdere medicijnen kan gemakkelijk in een vroeg stadium van de ziekte worden gestart, waardoor het algehele therapeutische voordeel in de loop van de tijd toeneemt. Dit is met name relevant in omgevingen waar patiënten belemmeringen voor zorg ervaren vanwege de hoge kostenlast met copays in verband met het starten van medicatie, frequente laboratoriumtests en de noodzaak van meerdere vervolgbezoeken.

Van polypillen is aangetoond dat ze haalbaar en effectief zijn in meerdere omgevingen, waaronder bij de preventie en behandeling van hart- en vaatziekten (HVZ). Ze werden goed verdragen en vertoonden bovendien significante verbeteringen in therapietrouw in vergelijking met gebruikelijke therapieën in gerandomiseerde controleonderzoeken. Tot op heden heeft echter geen enkele gerandomiseerde studie een polypil-strategie geëvalueerd voor de behandeling van hartfalen, een aandoening waarbij de pilbelasting en therapietrouw aanzienlijke uitdagingen vormen voor het management.

De voorgestelde studie is een single-center, gerandomiseerde studie om de haalbaarheid en effectiviteit te testen van een op polypil gebaseerde strategie voor de behandeling van HFrEF (EF ≤40%) in een populatie met lage inkomens. De setting voor ons voorgestelde onderzoek is het Parkland Hospital in Dallas, Texas, een groot districtsziekenhuis dat een raciaal diverse, onverzekerde bevolking bedient. We zullen 4 verschillende polypilformuleringen gebruiken om optitratie van de bètablokkercomponent van de polypil mogelijk te maken. De pil bevat spironolacton 12,5 mg, empagliflozine 10 mg en 25 mg, 50 mg, 100 mg of 150 mg metoprololsuccinaat. De eenmaal daagse polypil zal worden toegevoegd aan de basistherapie met een renine-angiotensinesysteemantagonist (ACEI, ARB of ARNI).

Onze hypothese is dat het gebruik van een op polypillen gebaseerde strategie bij HFrEF haalbaar zal zijn en zal leiden tot een verbeterde linkerventrikel systolische functie en lagere circulerende NT-pro BNP-waarden in vergelijking met gebruikelijke zorg. Deze hypothesen zullen worden getest in de volgende doelstellingen:

Primair doel: Vaststellen of het gebruik van een polypil voor HFrEF leidt tot een hogere linkerventrikelejectiefractie (LVEF) in vergelijking met de gebruikelijke zorg in een populatie met lage inkomens. We zullen 175 HFrEF-patiënten die niet op optimale richtlijngerichte medische therapie staan, gedurende 12 maanden randomiseren naar een op polypillen gebaseerde strategie versus gebruikelijke zorg. Het primaire eindpunt is de verandering in LVEF, verkregen door cardiale MRI (CMR). CMR biedt de grootste nauwkeurigheid en reproduceerbaarheid van de niet-invasieve cardiale beeldvormingsmodaliteiten.

Secundair doel: Bepalen of het gebruik van een polypil voor HFrEF leidt tot lagere circulerende NT-proBNP-waarden in vergelijking met gebruikelijke zorg in een populatie met lage inkomens. Veranderingen in circulerende NT-proBNP-concentraties van baseline tot 12 maanden zullen bij deelnemers worden vergeleken

Het primaire eindpunt is de verandering in LVEF gedurende 12 maanden, gebaseerd op eerdere studies die meetbare veranderingen in systolische functie en cardiale biomarkers aantonen binnen 6 tot 12 maanden behandeling met GDMT. LVEF zal worden beoordeeld met behulp van cardiale MRI bij aanvang en aan het einde van de onderzoeksperiode. Onze hypothese is dat het gebruik van polypillen gepaard gaat met een grotere verbetering van de LVEF in vergelijking met de gebruikelijke zorg. Belangrijke secundaire eindpunten zijn onder meer NT-proBNP, een serummarker van neurohormonale stress, en een goed gevalideerd surrogaateindpunt voor HF-onderzoeken. NT-proBNP-niveaus zijn in verband gebracht met klinische uitkomsten op korte en lange termijn voor alle stadia van HFrEF en krijgen een klasse I, Level of Evidence A-aanbeveling voor diagnose en beoordeling van de prognose in klinische HF-richtlijnen. Eerdere studies hebben meer aangetoond dan een 2-voudig verhoogd risico op ziekenhuissterfte geassocieerd met NT-proBNP-waarden in het hoogste vs. laagste kwartiel, en associaties van NT-proBNP-waarden met 1-jaars mortaliteit en ziekteverloop wanneer serieel gemeten. NT-proBNP-spiegels reageren op GDMT, met significante verlagingen van de spiegels die gepaard gaan met het gebruik van bètablokkers, ACEI/ARB, MRA en SGLT2i binnen 6 tot 12 maanden na aanvang van de therapie. Andere secundaire eindpunten die van belang zijn, zijn onder meer naleving van GDMT, zoals beoordeeld door MMAS-8-score en aantal pillen, kwaliteit van leven beoordeeld met behulp van de Kansas City Cardiomyopathy (KCCQ) -vragenlijst en 6 minuten lopen (6-MWD).

De proef zal worden geleid door onderzoeksonderzoekers van de University of Texas Southwestern met gezamenlijke benoemingen binnen het Parkland Health and Hospital System. Het voorstel bouwt voort op de eerdere ervaring van het team met het uitvoeren van klinische proeven met cardiovasculaire therapieën bij diverse bevolkingsgroepen met een laag inkomen. De proef kan efficiënt en kosteneffectief worden uitgevoerd binnen het Parkland Health and Hospital System.

Na het verkrijgen van toestemming van de klinisch directeur en leveranciers binnen het Parkland Health and Hospital System en de Parkland Cardiology Clinic, zal het onderzoeksteam beginnen met actieve screening voor patiënten met een nieuwe diagnose van hartfalen binnen de Parkland Cardiology Clinic en de klinische Parkland Cardiology-service. We zullen volwassenen van ≥18 jaar inschrijven met de novo of chronische HFrEF (LVEF ≤ 40%) met recente ziekenhuisopname of poliklinisch bezoek aan Parkland die geen optimale GDMT hebben. De novo HFrEF zal worden gedefinieerd als nieuwe HFrEF met ziekenhuisopname voor HF of poliklinische diagnose met 90 dagen screening. Chronische HFrEF omvat patiënten met een bekende diagnose van HFrEF gedurende meer dan 3 maanden.

Om de beoogde inschrijving te bereiken, zal het onderzoeksteam deelnemers inschrijven tijdens intramurale ziekenhuisopname en vanuit poliklinieken. Patiënten zullen worden gestart met de polypil voorafgaand aan ontslag of bij het eerste poliklinische bezoek na ziekenhuisopname voor hartfalen. In beide situaties wordt de polypil vervangen door de individuele medicatie, terwijl andere medicijnen worden voortgezet zoals voorgeschreven. Het team zal bestaan ​​uit een studiecoördinator met uitgebreide ervaring in het uitvoeren van klinische onderzoeken bij Parkland Health & Hospital Systems. Het team zal pre-screening uitvoeren met behulp van EPD-gegevens na toestemming van de Parkland-intramurale en klinische hartfalen-assistenten. Patiënten die in aanmerking komen voor deelname, zullen worden gecontacteerd voordat ze worden ontslagen uit hun HF-ziekenhuisopname of op het moment van hun eerste bezoek aan de cardiologiekliniek na ontslag. Patiënten worden geïnformeerd over het onderzoek, de doelstellingen en de risico's en voordelen van deelname, en worden uitgenodigd om deel te nemen. Potentiële deelnemers wordt gevraagd een vragenlijst in te vullen om informatie te zoeken over medicatiegebruik, gezondheidsstatus en over de kenmerken om te beoordelen of ze mogelijk in aanmerking komen. In aanmerking komende deelnemers kunnen ook worden geïdentificeerd op basis van beoordeling van het EPD na ontslag en er zal contact met hen worden opgenomen via een inleidende brief en pre-screeningvragenlijst. . Op basis van onze eerste ervaring schatten we dat we gedurende de 4-jarige inschrijvingsperiode 700 patiënten moeten contacteren om 175 patiënten in het onderzoek te kunnen inschrijven. In onze eerdere polypil-studie, uitgevoerd in een poliklinische setting, zagen we een responspercentage van 45% op de eerste uitnodiging, waarvan ~ 50% voldeed aan de geschiktheidscriteria en instemde met randomisatie. We zullen alle contactpogingen en -reacties registreren om de wervingspercentages en redenen voor deelname of niet-deelname aan de proef te bepalen. Het onderzoeksteam heeft veel ervaring met het werven van deelnemers voor klinische studies en observationele studies in het Parkland Hospital.

Deelnemers die aan de geschiktheidscriteria voldoen, worden uitgenodigd om zich in te schrijven voor de proef. Deelnemers worden willekeurig toegewezen in een verhouding van 1:1 met behulp van een geautomatiseerd algoritme. Blokrandomisatie zal worden uitgevoerd op basis van basislijngebruik van een polypilcomponent en ras/etniciteitsgroep. De randomisatiesleutel wordt bijgehouden door een faculteitslid dat niet betrokken is bij het onderzoek.

De onderzoeksonderzoekers zullen de polypil voorschrijven aan degenen in de actieve arm. Als reactie op het eerste polypilrecept ontvangen deelnemers een eerste pilflesje met een medicijnvoorraad voor 30 dagen via nachtelijke verzending. Daaropvolgende vullingen van voorraad voor 30 dagen zullen beschikbaar worden gesteld door middel van nachtelijke verzending. Het onderzoeksteam zal elke maand, 1 week voor het einde van hun voorraad van 30 dagen, contact opnemen met de patiënten om hun klinische status en therapietrouw op te volgen. Deelnemers zullen worden geïnstrueerd om één pil per dag in te nemen voor de duur van het onderzoek. Alle polypil-medicatie, inclusief ongeopende of gedeeltelijk gebruikte containers, wordt bewaard op de onderzoekslocatie voor eventuele teruggave aan de leverancier. Aangezien dit een open-label studie is, zal er geen placebo worden verstrekt in de gebruikelijke zorggroep. Deelnemers aan de gebruikelijke zorgarm ontvangen hun medicijnen ook gratis in 30 dagen leveringen met verzending per nacht en ontvangen maandelijkse vervolgoproepen.

In overeenstemming met de lokale wettelijke vereisten, documenteert de onderzoeker of het aangewezen onderzoekspersoneel de hoeveelheid polypil die is verstrekt en/of toegediend aan studiedeelnemers, de hoeveelheid die is geretourneerd door studiedeelnemers en de hoeveelheid die is ontvangen van en geretourneerd aan de verkoper, indien van toepassing. De gegevens over de productverantwoording zullen tijdens het onderzoek worden bijgehouden. Gelijktijdige medicatie en niet-medicamenteuze therapieën die niet specifiek door de studie zijn verboden, zijn toegestaan. Alle gelijktijdige medicatie die tijdens het onderzoek wordt ingenomen, wordt geregistreerd door het onderzoekspersoneel. Verboden medicijnen omvatten alle medicijnen die interageren met de componenten van de polypil of die gecontra-indiceerd zijn bij patiënten met HFrEF.

Bij het basisbezoek wordt geïnformeerde toestemming verkregen. Antwoorden op de basisvragenlijst worden beoordeeld door een studiecoördinator als laatste controle op in- en uitsluitingscriteria en huidig ​​medicatiegebruik. Er wordt een medische en sociale anamnese afgenomen. Vitale functies worden gemeten bij zittende deelnemers, volgens gestandaardiseerde protocollen. Er zal een bloedmonster van 15 ml worden verkregen voor in aanmerking komende laboratoria. Vrouwen in de pre-menopauze ondergaan een snelle urine-zwangerschapstest.

Op 1, 3, 6, 9 en 12 maanden na randomisatie krijgen de deelnemers vervolgvragenlijsten toegestuurd en wordt een vervolgbezoek gepland op de polikliniek. Tijdens deze vervolgbezoeken zullen de studiecoördinatoren de vragenlijsten op volledigheid beoordelen, vitale functies beoordelen, een bloedmonster afnemen, medicatietrouw beoordelen aan de hand van het aantal pillen en de MMAS-8-vragenlijst, beoordelen op medicatieveiligheid, tolerantie en bijwerkingen. De optitratie in GDMT- of polypil-bètablokkerdosis zal worden uitgevoerd, zoals bij elk bezoek wordt getolereerd. Een looptest van 6 minuten en beoordeling van de kwaliteit van leven met behulp van de KCCQ zal worden uitgevoerd bij baseline, 6 maanden en 12 maanden zoals hieronder beschreven met behulp van protocollen die identiek zijn aan die van het baselinebezoek. Bij elke follow-up zal een metabole paneltest worden uitgevoerd om te beoordelen op hyperkaliëmie of nierdisfunctie. Extra bezoeken aan de kliniek zijn toegestaan ​​naar goeddunken van de artsen van de patiënt.

Proefpersonen ontvangen $ 25 per studiebezoek. Bovendien ontvangen proefpersonen ook $ 25 voor hun CMR-bezoeken bij baseline en follow-up. Deelnemers ontvangen ook reisvouchers en/of vervoervergoedingen voor hun vervolgbezoeken.