シナカルセト治療下の過副甲状腺機能亢進症透析患者における骨マーカーと骨密度の変化

背景 続発性副甲状腺機能亢進症 (SHPT) は、CKD-5D 患者のほとんどの心血管疾患および骨代謝異常の根底にある重要なメカニズムであり、年間の罹患率と死亡率が最も高くなります。 進行性の腎機能の低下中にリン酸塩の排泄が損なわれ、ビタミン D の生物活性化が失敗すると、副甲状腺の合成と分泌が継続的に刺激されます。 血清リン酸塩の増加は、骨細胞および骨芽細胞からのフォスファトニン線維芽細胞増殖因子 23 (FGF-23) の放出を刺激します。 上昇した FGF-23 は腎臓の 25(OH)-1-ヒドロキシラーゼをダウンレギュレートし、SHPT をさらに悪化させます。 長期にわたる副甲状腺機能の活性化は、進行性の副甲状腺過形成につながります。 副甲状腺ビタミン D 受容体とカルシウム感知受容体のダウンレギュレーションは、副甲状腺内で発生し、主に副甲状腺過形成の原因となります。 副甲状腺機能亢進症およびミネラル代謝の変化、特に高リン血症は、腎性骨異栄養症および血管石灰化を調節します (まとめて CKD-MBD として知られています)。 SHPT 中の PTH が継続的に高いと、破骨細胞の吸収と骨のリモデリング速度が刺激され、古典的な線維性骨炎につながります。 持続性副甲状腺機能亢進症による過剰な骨芽細胞の生存率と活動は、結果として骨硬化症を伴う骨吸収を補うために続く可能性があります。 転移性石灰化および血管石灰化は、細胞外液中のカルシウムおよびリン酸溶解度積の増加の結果として発生します。 最近形成された骨は適切な石灰化なしに急速に除去されるため、代謝回転が高い状態の人では石灰化の程度が損なわれます。 高ターンオーバー状態の骨は、正常または低ターンオーバー状態の骨よりも石灰化が低く、骨梁の微小硬度が低くなります。 ミネラルとマトリックスの比率が低く、炭酸塩とリン酸塩の比率が低いと、骨の靭性が低下します。 さらに、血清と軟部組織の両方でコラーゲン架橋異常が観察されており、これらはこれらの患者の骨質に関与していました。 高PTHは、CKD患者の皮質レベルと小柱レベルの両方で微細構造の損傷も引き起こします。 具体的には、慢性的な過剰な PTH 分泌により、異化作用の増加と皮質の厚さの減少が皮質骨に見られます。一方、小柱骨では、小柱の質の乱れを伴う小柱の厚さの増加が認められます。 まとめると、SHPT患者は、骨の量と質の両方の損失に関連する骨格骨折のリスクが高く、臨床転帰が悪い.

臨床的には、骨組織形態計測は、その侵襲的で技術者に依存する性質のために臨床的に実行不可能ですが、依然としてゴールドスタンダードと見なされています。 血清インタクト PTH (iPTH) および BSAP は最近、腎性骨異栄養症を識別するための代謝回転のマーカーとして使用されています。 高血清 iPTH および高 BSAP は高代謝回転骨疾患と見なされますが、無動性骨疾患 (ABD) 患者では低血清 iPTH、低 BSAP、および正常なビタミン D レベルが発生します。 ビタミン D と PTH のレベルが低く、BSAP のレベルが高いと、骨軟化症と相関します。 腎疾患アウトカム品質イニシアチブ (K/DOQI) ガイドラインは、無傷の副甲状腺ホルモン (iPTH) を骨代謝回転の信頼できる代理マーカーとして使用し、iPTH は病期のある患者に対して 150 ～ 300 pg ml-1 の目標範囲に維持する必要があることを示唆しています。 5人のCKD患者。 しかし、いくつかの研究 33 では、透析患者において iPTH と組織形態計測所見との間に矛盾があることも明らかになりました。 これらの患者の骨の構造と機能を正確に測定するには、骨の形成と吸収の骨由来のマーカーが必要になる場合があります。 骨特異的アルカリホスファターゼ (BSAP)、オステオカルシン、およびプロコラーゲン 1 型 N 末端プロペプチド (P1NP) を含む骨形成マーカーは、骨芽細胞機能のマーカーです。 酒石酸耐性酸性ホスファターゼ 5b (Trap-5b) や I 型コラーゲンの C 末端テロペプチド (CTX) などの骨吸収マーカーは、破骨細胞の数と機能のマーカーです。 Trap-5b と BSAP は腎臓によって除去されず、主に CKD 患者で有用なバイオマーカーとして使用されます。 オステオカルシン、P1NP モノマー、および CTX は腎臓によって除去され、CKD 患者の治療におけるそれらの有用性は不明のままです。 CKD 34 患者の骨リモデリング障害の他の多くの循環マーカーが評価されていますが、それらの臨床用途はまだ明確ではありません。

ヒトの遺伝学的研究は、骨量調節における無翅 (Wnt) シグナル伝達の重要な役割を強調しています。 Wnt は、活性化されると細胞内の標準的および非標準的な Wnt シグナル伝達経路にリンクされる細胞外タンパク質です。 それらは骨芽細胞と破骨細胞の分化と機能に関与していることがわかっており 35、これらは骨梁と皮質の骨量にとって重要です。 Wnt3a および Wnt10b は、正規のシグナル伝達を介して作用します。 Wnt16 は、標準シグナル伝達と非標準シグナル伝達の両方を介して作用し、骨芽細胞で OPG の産生を誘導します。 OPG は破骨細胞誘導サイトカイン RANKL に結合し、それによって破骨細胞の分化を阻害します。 骨芽細胞 Wnt5a は、ROR2 依存性の非標準シグナル伝達を活性化することにより、RANK 誘導破骨細胞分化を増強します。 対照的に、Wnt 4 と Wnt 16 は、破骨細胞前駆細胞に対する非標準シグナル伝達を介して直接作用し、RANKL 誘導破骨細胞形成を阻害します。 破骨細胞系列細胞が破骨細胞前駆体に影響を与えるというこれらの既知の概念に加えて、最近の研究者は、破骨細胞が骨芽細胞のパフォーマンスと骨形成を調節する「クラストカイン」を産生できることを発見しました。 ある研究では、破骨細胞が骨前駆細胞を動員し、ケモカイン スフィンゴシン 1 リン酸 (S1P)、骨形成タンパク質 6 (BMP6)、および Wnt10b の放出を介して石灰化を促進することが実証されました。 さらに、破骨細胞による Wnt 10b の産生は、骨吸収期の TGF-β の増加を介して石灰化を媒介することがわかっています。 ヒト CKD および末期腎疾患 (ESRD) 集団における Wnt シグナル伝達の高度な役割については、まだ調査が必要です。 CKD-MBDに関連する臨床的結果を減らすために、ミネラル障害を調節するために、いくつかの治療的介入（活性ビタミンD類似体、リン酸塩結合剤、カルシウム模倣薬または外科的副甲状腺摘出術）が現在使用されています。 カルシウム感知受容体 (CaSR) のポジティブ アロステリック モジュレーターであるシナカルセトなどのカルシウム模倣薬は、細胞外カルシウムに対する PTH 感受性を高め、その後 PTH 分泌を減少させます。 広範な前臨床研究により、カルシウム模倣薬は副甲状腺過形成の進行も阻止することが示されています。 無作為化臨床試験 (RCT) と第 4 相試験を組み合わせることで、高い代謝回転率の骨障害の改善による骨形成率/組織面積の増加を含む、臨床的根拠におけるカルシウム模倣薬の多面的効果が確認されました。 いくつかの研究では、カルシウム模倣シナカルセットを追加すると、SHPT患者の骨折のリスクが軽減されることも確認されています. シナカルセト治療下の 4 人の HD 患者の骨組織形態学的研究では、骨線維症、骨芽細胞表面、類骨関連パラメータの減少が明らかになりました。

副甲状腺過形成におけるカルシウム模倣薬のメカニズムは明確に調査されていますが、骨リモデリング部位での破骨細胞および骨芽細胞 (基本的な多細胞単位) に対するその影響はまだ不明です。 ある研究では、細胞外カルシウムが高いと、カルシウム感知受容体を介して骨芽細胞の分裂促進作用が誘導されることが明らかになりました。 しかし、マウスおよびヒト成人の破骨細胞および骨芽細胞に関する別の in vitro 研究では、カルシウム依存性の骨芽細胞形成の増加および破骨細胞形成/機能の減少は、カルシウム感知受容体を介してではなく、カルシウム模倣薬によって影響を受けない可能性があることが示されました。 カルシウム模倣薬は、これらの骨芽細胞上のカルシウムまたはカルシウム感知受容体への影響によるものではない、他のメカニズムを持っている可能性があります。 上記の情報に基づいて、研究者は、Wnt 変化を含む骨代謝回転マーカーが SHPT 血液透析患者で発生するという仮説を立てました。 さらに、研究者らは、シナカルセト関連の骨同化作用の過程で発生した、シナカルセトを介した骨代謝回転の変化の仮説上の役割を検討しています。