Knoglemarkører og knogletæthedsændringer hos hyperperparathyroiddialysepatienter under Cinacalcet-behandling

BAGGRUND Sekundær hyperparathyroidisme (SHPT) er en vigtig mekanisme, der ligger til grund for de fleste kardiovaskulære og knogleomsætningsforstyrrelser hos CKD-5D-patienter, som bidrager med den højeste sygelighed og dødelighed årligt. Forringelse af fosfatudskillelsen og manglende bioaktivering af D-vitamin under progressiv forringelse af nyrefunktionen stimulerer kontinuerligt syntesen og sekretionen af ​​biskjoldbruskkirtler. Forøgelse af serumphosphat stimulerer phosphatonin fibroblast vækstfaktor 23 (FGF-23) frigivelser fra osteocytter og osteoblaster. Forhøjet FGF-23 nedregulerer renal 25(OH)-1-hydroxylase, hvilket yderligere forringer SHPT. Forlænget funktionel aktivering af biskjoldbruskkirtlen fører til progressiv parathyreoideahyperplasi. Nedregulering af parathyroid vitamin D-receptorer og calcium-sensing receptorer forekommer i parathyroidkirtlen og er hovedsageligt ansvarlig for parathyroid hyperplasi. Hyperparathyroidisme og ændring i mineralmetabolisme, især hyperphosphatæmi, modulerer renal osteodystrofi og vaskulær forkalkning (tilsammen kendt som CKD-MBD). Kontinuerligt høj PTH under SHPT stimulerer osteoklastisk resorption og knogleomdannelseshastigheder, hvilket fører til klassisk osteitis fibrosa. Overdreven osteoblastlevedygtighed og aktivitet på grund af vedvarende hyperparathyroidisme kan følge for at kompensere for knogleresorptionen med resulterende osteosklerose. Metastatisk forkalkning og vaskulær forkalkning opstår som et resultat af øget calcium- og fosfatopløselighedsprodukt i ekstracellulær væske. Graden af ​​mineralisering er forringet hos dem med en høj omsætningsstatus, fordi den nyligt dannede knogle fjernes hurtigt uden tilstrækkelig mineralisering. Knogler fra en tilstand med høj omsætning har lavere mineralisering og lavere trabekulær mikrohårdhed end knogler fra normale eller lav omsætningstilstande. Et lavt mineral-til-matrix-forhold og lavt carbonat-til-phosphat-forhold reducerer knoglesejhed. Desuden er der observeret unormale kollagen-tværbindinger i både serum og blødt væv, som var ansvarlige for knoglekvaliteten hos disse patienter. Høj PTH genererer også mikrostrukturel skade på både kortikale og trabekulære niveauer hos CKD-patienter. Specifikt med kronisk overskydende PTH-sekretion bemærkes øget katabolisme og nedsat kortikal tykkelse i kortikal knogle; hvorimod der i trabekulær knogle ses øget trabekulær tykkelse med forstyrret trabekulær kvalitet. Tilsammen har SHPT-patienter en højere risiko for skeletfrakturer og dårlige kliniske resultater forbundet med både knoglemængde og kvalitetstab.

Klinisk betragtes knoglehistomorfometri stadig som guldstandarden, selvom den er klinisk umulig på grund af dens invasive og teknikerafhængige natur. Serum intakt PTH (iPTH) og BSAP er for nylig brugt som markører for omsætning til at skelne mellem nyreosteodystrofi. Højt serum iPTH og BSAP betragtes som knoglesygdom med høj omsætning, hvorimod lavt serum iPTH, lavt BSAP og normale D-vitaminniveauer forekommer hos patienter med adynamic knoglesygdom (ABD). Lave D-vitamin- og PTH-niveauer i forbindelse med høje niveauer af BSAP er korreleret med osteomalaci. Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) guideline bruger intakt parathyroidhormon (iPTH) som en pålidelig surrogatmarkør for knogleomsætning og foreslog, at iPTH bør opretholdes i et målområde mellem 150 og 300 pg ml-1 for patienter med stadium 5 CKD-patienter. Nogle undersøgelser33 fandt dog også uoverensstemmelser mellem iPTH og histomorfometri-fund hos dialysepatienter. Knogleafledte markører for knogledannelse og resorption kan være nødvendige for nøjagtigt at måle knoglestruktur og funktion hos disse patienter. Knogledannelsesmarkører, herunder knoglespecifik alkalisk phosphatase (BSAP), osteocalcin og procollagen type-1 N-terminalt propeptid (P1NP) er markører for osteoblastfunktion. Knogleresorptionsmarkører såsom tartrat-resistent sur phosphatase 5b (Trap-5b) og C-terminale telopeptider af type I collagen (CTX) er markører for osteoklastantal og funktion. Trap-5b og BSAP fjernes ikke af nyrerne og bruges mest til CKD-patienter som nyttige biomarkører. Osteocalcin, P1NP-monomer og CTX udskilles af nyrerne, og deres anvendelighed til behandling af CKD-patienter forbliver uklar. Selvom mange andre cirkulerende markører for knogleombygningsforstyrrelser hos CKD 34-patienter er blevet evalueret, er deres kliniske anvendelser stadig ikke klare.

Human genetiske undersøgelser har fremhævet den afgørende rolle af vingeløs (Wnt) signalering i regulering af knoglemasse. Wnt'er er ekstracellulære proteiner, der er knyttet til intracellulære kanoniske og ikke-kanoniske Wnt-signalveje, når de aktiveres. De viste sig at være impliceret i osteoblast og osteoklastisk differentiering og funktion35, som er kritiske for trabekulær og kortikal knoglemasse. Wnt3a og Wnt10b, der virker gennem kanonisk signalering; og Wnt16, der virker gennem både kanonisk og ikke-kanonisk signalering, inducerer produktion af OPG i osteoblaster. OPG binder til det osteoklast-inducerende cytokin RANKL og hæmmer derved osteoklastdifferentiering. Osteoblast Wnt5a forstærker RANK-induceret osteoklastdifferentiering ved at aktivere ROR2-afhængig ikke-kanonisk signalering. I modsætning hertil virker Wnt 4 og Wnt 16 direkte gennem ikke-kanonisk signalering på osteoklastprogenitorer for at hæmme RANKL-induceret osteoklastdannelse. Ud over disse kendte begreber om osteoblast-afstamningscellers indflydelse på osteoklastprækursorer, fandt nyere forskere, at osteoklaster er i stand til at producere 'klastokiner', der regulerer osteoblastydelse og knogledannelse. En undersøgelse viste, at osteoklaster rekrutterer osteoprogenitorer og fremmer mineralisering gennem frigivelse af kemokin sphingosin 1-phosphat (S1P), knoglemorfogenetisk protein 6 (BMP6) og Wnt10b. Desuden viste osteoklastproduktion af Wnt 10b at mediere mineralisering gennem øget TGF-β under knogleresorptionsfasen. Den sofistikerede rolle af Wnt-signalering i den humane CKD-population og end-stage renal disease (ESRD) population kræver stadig udforskning. Adskillige terapeutiske indgreb (aktive vitamin D-analoger, fosfatbindere, calcimimetika eller kirurgisk parathyreoidektomi) bruges i dag til at modulere mineralforstyrrelser for at reducere de CKD-MBD-relaterede kliniske konsekvenser. Calcimimetika, såsom cinacalcet, en positiv allosterisk modulator af calcium-sensing-receptoren (CaSR), øger PTH-følsomheden over for ekstracellulært calcium og reducerer efterfølgende PTH-sekretionen. Omfattende prækliniske undersøgelser har vist, at calcimimetika også standser udviklingen af ​​parathyroid hyperplasi. Kombinerede randomiserede kliniske forsøg (RCT'er) og fase 4 undersøgelser bekræftede de pleiotrope virkninger af calcimimetiske midler på kliniske grunde, herunder reduktion af den forhøjede knogledannelseshastighed/vævsareal med forbedring af knoglelidelser med høj omsætning. Nogle undersøgelser bekræfter også, at tilføjelse af calcimimetisk cinacalcet kan reducere risikoen for frakturer hos SHPT-patienter. En knoglehistomorfologisk undersøgelse af 4 HS-patienter under cinacalcet-behandling afslørede nedsat knoglefibrose, osteoblastoverflade og osteoidrelaterede parametre.

Selvom mekanismer af calcimimetika i parathyreoideahyperplasi er klart udforsket, er dets virkninger på osteoklaster og osteoblaster (basale multicellulære enheder) på knogleombygningssteder stadig uklare. En undersøgelse afslørede høj ekstracellulær calcium inducerer mitogen virkning af osteoblaster via calcium-sensing receptorer. Et andet in vitro-studie på mus og humane voksne osteoklastiske og osteoblastiske celler viste imidlertid, at den calciumafhængige forøgelse af osteoblastdannelse og formindskelse af osteoklastdannelse/funktion muligvis ikke gennem calcium-sensing-receptorerne og ikke påvirket af calcimimetika. Kalcimimetika kan have andre mekanismer, ikke gennem virkninger på calcium- eller calciumfølende receptorer på disse osteoblaster. Baseret på ovenstående information antog efterforskere, at knogleomsætningsmarkører inklusive Wnt-ændringer forekommer hos SHPT-hæmodialysepatienter. Derudover overvejer efterforskerne den hypotetiske rolle af cinacalcet-medierede knogleomsætningsændringer, der opstod i processen med cinacalcet-relateret knogleanabolisme.