Kostní markery a změny hustoty kostí u pacientů s hyperparatyreoidální dialýzou pod léčbou Cinacalcet

DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY Sekundární hyperparatyreóza (SHPT) je důležitým mechanismem, který je základem většiny kardiovaskulárních poruch a poruch kostního obratu u pacientů s CKD-5D, které každoročně přispívají k nejvyšší morbiditě a mortalitě. Zhoršení vylučování fosfátů a selhání bioaktivace vitaminu D během progresivního zhoršování funkce ledvin nepřetržitě stimuluje syntézu a sekreci příštítných tělísek. Zvýšení sérového fosfátu stimuluje uvolňování fosfatoninového fibroblastového růstového faktoru 23 (FGF-23) z osteocytů a osteoblastů. Zvýšený FGF-23 snižuje renální 25(OH)-1-hydroxylázu, což dále zhoršuje SHPT. Prodloužená funkční aktivace příštítných tělísek vede k progresivní hyperplazii příštítných tělísek. Downregulace receptorů příštítného tělíska vitaminu D a receptorů citlivých na vápník se vyskytuje v příštítných tělíscích a je hlavně odpovědná za hyperplazii příštítných tělísek. Hyperparatyreóza a alterace minerálního metabolismu, zejména hyperfosfatemie, modulují renální osteodystrofii a vaskulární kalcifikaci (společně známé jako CKD-MBD). Kontinuálně vysoké PTH během SHPT stimuluje osteoklastickou resorpci a rychlost remodelace kosti, což vede ke klasické osteitis fibrosa. Může následovat nadměrná životaschopnost a aktivita osteoblastů v důsledku přetrvávající hyperparatyreózy, aby se kompenzovala kostní resorpce s výslednou osteosklerózou. Metastatická kalcifikace a vaskulární kalcifikace se objevují v důsledku zvýšeného produktu rozpustnosti vápníku a fosfátu v extracelulární tekutině. Stupeň mineralizace je narušen u pacientů s vysokým obratem, protože nedávno vytvořená kost je rychle odstraněna bez adekvátní mineralizace. Kosti z vysokoobrátkového stavu mají nižší mineralizaci a nižší trabekulární mikrotvrdost než kosti z normálních nebo nízkoobrátkových stavů. Nízký poměr minerálů k matrici a nízký poměr uhličitanů a fosfátů snižují pevnost kostí. Navíc byly pozorovány abnormality zesíťování kolagenu jak v séru, tak v měkkých tkáních, které byly u těchto pacientů zodpovědné za kvalitu kostí. Vysoký PTH také generuje mikrostrukturální poškození na kortikální i trabekulární úrovni u pacientů s CKD. Konkrétně při chronické nadměrné sekreci PTH je v kortikální kosti zaznamenán zvýšený katabolismus a snížená tloušťka kortikální kůry; zatímco u trabekulární kosti je zaznamenána zvýšená tloušťka trabekulární kosti s narušenou kvalitou trabekulární kosti. Celkově vzato mají pacienti s SHPT vyšší riziko fraktur skeletu a špatné klinické výsledky spojené se ztrátou kvantity i kvality kostí.

Klinicky je kostní histomorfometrie stále považována za zlatý standard, i když je klinicky neproveditelná kvůli její invazivní a na technikovi závislé povaze. Sérový intaktní PTH (iPTH) a BSAP se v poslední době používají jako markery obratu k rozlišení renální osteodystrofie. Vysoké sérové ​​iPTH a BSAP považované za kostní onemocnění s vysokým obratem, zatímco nízké sérové ​​iPTH, nízké BSAP a normální hladiny vitaminu D se vyskytují u pacientů s adynamickým kostním onemocněním (ABD). Nízké hladiny vitaminu D a PTH ve spojení s vysokými hladinami BSAP korelují s osteomalacií. Směrnice iniciativy Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) používá intaktní parathormon (iPTH) jako spolehlivý náhradní marker kostního obratu a navrhla, že iPTH by měl být udržován v cílovém rozmezí mezi 150 a 300 pg ml-1 u pacientů ve stádiu 5 pacientů s CKD. Některé studie33 však také zjistily nesrovnalosti mezi iPTH a histomorfometrickými nálezy u dialyzovaných pacientů. K přesnému měření struktury a funkce kosti u těchto pacientů mohou být vyžadovány markery tvorby a resorpce kosti odvozené z kostí. Markery tvorby kosti včetně kostně specifické alkalické fosfatázy (BSAP), osteokalcinu a N-terminálního propeptidu prokolagenu typu 1 (P1NP) jsou markery funkce osteoblastů. Markery kostní resorpce jako tartrát-rezistentní kyselá fosfatáza 5b (Trap-5b) a C-terminální telopeptidy kolagenu typu I (CTX) jsou markery počtu a funkce osteoklastů. Trap-5b a BSAP nejsou odstraňovány ledvinami a většinou se používají u pacientů s CKD jako užitečné biomarkery. Osteokalcin, monomer P1NP a CTX jsou odstraňovány ledvinami a jejich užitečnost při léčbě pacientů s CKD zůstává nejasná. Ačkoli bylo hodnoceno mnoho dalších cirkulujících markerů pro poruchy kostní remodelace u pacientů s CKD 34, jejich klinické použití stále není jasné.

Lidské genetické studie zdůraznily klíčovou roli bezkřídlé (Wnt) signalizace v regulaci kostní hmoty. Wnts jsou extracelulární proteiny, které jsou při aktivaci spojeny s intracelulárními kanonickými a nekanonickými Wnt signálními cestami. Bylo zjištěno, že se podílejí na diferenciaci a funkci osteoblastů a osteoklastů35, které jsou kritické pro trabekulární a kortikální kostní hmotu. Wnt3a a Wnt10b, působící prostřednictvím kanonické signalizace; a Wnt16, působící prostřednictvím kanonické i nekanonické signalizace, indukují produkci OPG v osteoblastech. OPG se váže na cytokin indukující osteoklasty RANKL a tím inhibuje diferenciaci osteoklastů. Osteoblast Wnt5a potencuje RANK-indukovanou diferenciaci osteoklastů aktivací ROR2-dependentní nekanonické signalizace. Naproti tomu Wnt 4 a Wnt 16 působí přímo prostřednictvím nekanonické signalizace na progenitory osteoklastů, aby inhibovaly tvorbu osteoklastů indukovanou RANKL. Kromě těchto známých konceptů o vlivu buněk linie osteoblastů na prekurzory osteoklastů nedávní výzkumníci zjistili, že osteoklasty jsou schopné produkovat „klastokiny“, které regulují výkon osteoblastů a tvorbu kostí. Studie prokázala, že osteoklasty získávají osteoprogenitory a podporují mineralizaci prostřednictvím uvolňování chemokinu sfingosin 1 fosfátu (S1P), kostního morfogenetického proteinu 6 (BMP6) a Wnt10b. Dále bylo zjištěno, že produkce osteoklastů Wnt 10b zprostředkovává mineralizaci prostřednictvím zvýšeného TGF-p během fáze resorpce kosti. Sofistikovaná úloha Wnt signalizace v populaci lidského CKD a konečného stádia renálního onemocnění (ESRD) stále vyžaduje prozkoumání. V současné době se používá několik terapeutických intervencí (aktivní analoga vitaminu D, vazače fosfátů, kalcimimetika nebo chirurgická paratyreoidektomie) k modulaci minerálních poruch, aby se snížily klinické důsledky související s CKD-MBD. Kalcimimetika, jako je cinakalcet, pozitivní alosterický modulátor kalciového receptoru (CaSR), zvyšuje citlivost PTH na extracelulární vápník a následně snižuje sekreci PTH. Rozsáhlé preklinické studie ukázaly, že kalcimimetika rovněž zastavují progresi hyperplazie příštítných tělísek. Kombinované randomizované klinické studie (RCT) a studie fáze 4 potvrdily pleiotropní účinky kalcimimetických látek na klinických základech, včetně snížení zvýšené rychlosti tvorby kosti/plochy tkáně se zlepšením kostních poruch s vysokým obratem. Některé studie také potvrzují, že přidání kalcimimetického cinakalcetu může snížit riziko zlomenin u pacientů s SHPT. Kostní histomorfologická studie u 4 HD pacientů léčených cinakalcetem odhalila sníženou kostní fibrózu, povrch osteoblastů a parametry související s osteoidem.

Ačkoli jsou mechanismy kalcimimetik u hyperplazie příštítných tělísek jasně prozkoumány, jejich účinky na osteoklasty a osteoblasty (základní mnohobuněčné jednotky) v místech kostní remodelace jsou stále nejasné. Studie odhalila, že vysoký extracelulární vápník indukuje mitogenní působení osteoblastů prostřednictvím receptorů citlivých na vápník. Další studie in vitro na myších a lidských dospělých osteoklastických a osteoblastických buňkách však prokázala, že zvýšení tvorby osteoblastů závislé na vápníku a snížení tvorby/funkce osteoklastů nemusí být způsobeno receptory citlivými na vápník a není ovlivněno kalcimimetiky. Kalcimimetika mohou mít jakékoli jiné mechanismy, které nepůsobí na vápník nebo receptory citlivé na vápník na těchto osteoblastech. Na základě výše uvedených informací vědci předpokládali, že markery kostního obratu včetně změn Wnt se vyskytují u pacientů na hemodialýze SHPT. Kromě toho vědci zvažují hypotetickou roli změn kostního obratu zprostředkovaných cinakalcetem v procesu kostního anabolismu souvisejícího s cinakalcetem.