Костные маркеры и изменения плотности костей у пациентов с гиперпаратиреоидным диализом, получающих лечение цинакалцетом

ПРЕДПОСЫЛКИ Вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ) является важным механизмом, лежащим в основе большинства сердечно-сосудистых заболеваний и нарушений обмена костной ткани у пациентов с ХБП-5D, которые ежегодно приводят к самой высокой заболеваемости и смертности. Нарушение экскреции фосфатов и неспособность биоактивировать витамин D при прогрессирующем ухудшении функции почек постоянно стимулирует синтез и секрецию паращитовидных желез. Повышение уровня фосфатов в сыворотке стимулирует высвобождение фосфатонинового фактора роста фибробластов 23 (FGF-23) из остеоцитов и остеобластов. Повышенный уровень FGF-23 подавляет почечную 25(ОН)-1-гидроксилазу, что еще больше ухудшает ВГПТ. Длительная функциональная активация паращитовидных желез приводит к прогрессирующей гиперплазии паращитовидных желез. Понижение регуляции рецепторов витамина D в паращитовидных железах и рецепторов, чувствительных к кальцию, происходит в паращитовидных железах и в основном ответственно за гиперплазию паращитовидных желез. Гиперпаратиреоз и нарушение минерального обмена, особенно гиперфосфатемия, модулируют почечную остеодистрофию и сосудистую кальцификацию (вместе известные как CKD-MBD). Постоянно высокий уровень ПТГ во время ВГПТ стимулирует резорбцию остеокластов и скорость ремоделирования кости, что приводит к классическому фиброзному оститу. Чрезмерная жизнеспособность и активность остеобластов из-за персистирующего гиперпаратиреоза могут компенсировать резорбцию кости с последующим остеосклерозом. Метастатическая кальцификация и кальцификация сосудов возникают в результате увеличения произведения растворимости кальция и фосфата во внеклеточной жидкости. Степень минерализации снижена у лиц с высокой текучестью, потому что недавно сформировавшаяся кость быстро удаляется без адекватной минерализации. Кости из состояния с высоким оборотом имеют более низкую минерализацию и более низкую трабекулярную микротвердость, чем кости из состояний с нормальным или низким оборотом. Низкое соотношение минералов и матрицы и низкое соотношение карбонатов и фосфатов снижают прочность костей. Кроме того, как в сыворотке крови, так и в мягких тканях наблюдались аномалии перекрестного связывания коллагена, которые отвечали за качество костей у этих пациентов. Высокий уровень ПТГ также вызывает микроструктурные повреждения как на корковом, так и на трабекулярном уровнях у пациентов с ХБП. В частности, при хронической избыточной секреции ПТГ отмечается повышенный катаболизм и уменьшение толщины кортикального слоя в корковом веществе кости; тогда как в трабекулярной кости отмечается увеличение толщины трабекулы с нарушением трабекулярного качества. В совокупности пациенты с ВГПТ имеют более высокий риск переломов скелета и неблагоприятных клинических исходов, связанных как с потерей количества, так и качества кости.

Клинически костная гистоморфометрия по-прежнему считается золотым стандартом, хотя клинически неосуществима из-за ее инвазивного и зависящего от техника характера. Сывороточный интактный ПТГ (иПТГ) и BSAP в последнее время используются в качестве маркеров оборота для различения почечной остеодистрофии. Высокий уровень иПТГ и BSAP в сыворотке считается заболеванием костей с высоким оборотом, тогда как низкий уровень иПТГ в сыворотке, низкий уровень BSAP и нормальный уровень витамина D наблюдаются у пациентов с адинамической болезнью костей (ABD). Низкий уровень витамина D и паратгормона в сочетании с высоким уровнем BSAP коррелирует с остеомаляцией. В руководстве Инициативы по качеству исходов заболеваний почек (K/DOQI) в качестве надежного суррогатного маркера метаболизма кости используется интактный паратиреоидный гормон (иПТГ) и предлагается поддерживать иПТГ в целевом диапазоне между 150 и 300 пг мл-1 для пациентов со стадией 5 пациентов с ХБП. Однако в некоторых исследованиях33 также были обнаружены расхождения между данными иПТГ и результатами гистоморфометрии у диализных пациентов. Для точного измерения структуры и функции костей у этих пациентов могут потребоваться костные маркеры формирования и резорбции кости. Маркеры костеобразования, включая костноспецифическую щелочную фосфатазу (BSAP), остеокальцин и N-концевой пропептид проколлагена типа 1 (P1NP), являются маркерами функции остеобластов. Маркеры резорбции кости, такие как устойчивая к тартрату кислая фосфатаза 5b (Trap-5b) и С-концевые телопептиды коллагена I типа (CTX), являются маркерами количества и функции остеокластов. Trap-5b и BSAP не выводятся почками и в основном используются у пациентов с ХБП в качестве полезных биомаркеров. Остеокальцин, мономер P1NP и CTX выводятся почками, и их полезность при лечении пациентов с ХБП остается неясной. Хотя были оценены многие другие циркулирующие маркеры нарушений ремоделирования кости у пациентов с ХБП 34, их клиническое применение до сих пор не ясно.

Генетические исследования человека выявили решающую роль передачи сигналов wingless (Wnt) в регуляции костной массы. Wnts представляют собой внеклеточные белки, которые при активации связаны с внутриклеточными каноническими и неканоническими сигнальными путями Wnt. Было обнаружено, что они участвуют в дифференцировке и функционировании остеобластов и остеокластов35, которые имеют решающее значение для трабекулярной и кортикальной костной массы. Wnt3a и Wnt10b, действующие посредством канонической передачи сигналов; и Wnt16, действуя посредством как канонической, так и неканонической передачи сигналов, индуцируют продукцию OPG в остеобластах. OPG связывается с индуцирующим остеокласты цитокином RANKL и тем самым ингибирует дифференцировку остеокластов. Остеобласт Wnt5a потенцирует RANK-индуцированную дифференцировку остеокластов путем активации ROR2-зависимой неканонической передачи сигналов. Напротив, Wnt 4 и Wnt 16 действуют непосредственно посредством неканонической передачи сигналов на предшественников остеокластов, чтобы ингибировать RANKL-индуцированное образование остеокластов. В дополнение к этим известным представлениям о влиянии клеток линии остеобластов на предшественников остеокластов, недавние исследователи обнаружили, что остеокласты способны продуцировать «кластокины», которые регулируют работу остеобластов и формирование кости. Исследование показало, что остеокласты рекрутируют остеопредшественники и способствуют минерализации посредством высвобождения хемокина сфингозин-1 фосфата (S1P), костного морфогенетического белка 6 (BMP6) и Wnt10b. Кроме того, было обнаружено, что производство Wnt 10b остеокластами опосредует минерализацию за счет увеличения TGF-β во время фазы резорбции кости. Сложная роль передачи сигналов Wnt в популяции людей с CKD и терминальной стадией почечной недостаточности (ESRD) все еще требует изучения. Несколько терапевтических вмешательств (аналоги активного витамина D, фосфатсвязывающие средства, кальцимиметики или хирургическая паратиреоидэктомия) используются в настоящее время для модуляции минеральных нарушений с целью уменьшения клинических последствий, связанных с ХБП-МКН. Кальцимиметики, такие как цинакалцет, положительный аллостерический модулятор рецептора, чувствительного к кальцию (CaSR), повышают чувствительность ПТГ к внеклеточному кальцию и впоследствии снижают секрецию ПТГ. Обширные доклинические исследования показали, что кальцимиметики также останавливают прогрессирование гиперплазии паращитовидной железы. Комбинированные рандомизированные клинические испытания (РКИ) и исследования фазы 4 подтвердили плейотропные эффекты кальцимиметиков по клиническим признакам, в том числе снижение повышенной скорости образования кости/площади ткани с улучшением при заболеваниях костной ткани с высоким оборотом. Некоторые исследования также подтверждают, что добавление кальцимиметика цинакалцета может снизить риск переломов у пациентов с ВГПТ. Гистоморфологическое исследование костей 4 пациентов с БХ, получавших лечение цинакалцетом, выявило снижение костного фиброза, уменьшение поверхности остеобластов и параметров, связанных с остеоидом.

Хотя механизмы действия кальцимиметиков при гиперплазии паращитовидной железы хорошо изучены, их влияние на остеокласты и остеобласты (основные многоклеточные единицы) в местах ремоделирования кости до сих пор неясно. Исследование показало, что высокий уровень внеклеточного кальция вызывает митогенное действие остеобластов через рецепторы, чувствительные к кальцию. Однако другое исследование in vitro на взрослых остеокластах и ​​остеобластных клетках мыши и человека продемонстрировало, что зависимое от кальция увеличение образования остеобластов и снижение образования/функции остеокластов может происходить не через рецепторы, чувствительные к кальцию, и не под влиянием кальцимиметиков. Кальцимиметики могут иметь любые другие механизмы, не связанные с действием на кальций или рецепторы, чувствительные к кальцию, на этих остеобластах. Основываясь на приведенной выше информации, исследователи предположили, что маркеры обмена костной ткани, включая изменения Wnt, возникают у пациентов, находящихся на гемодиализе SHPT. Кроме того, исследователи рассматривают гипотетическую роль опосредованных цинакальцетом изменений метаболизма костной ткани, происходящих в процессе связанного с цинакальцетом костного анаболизма.