Botmarkers en veranderingen in botdichtheid bij hyperperparathyroïde dialysepatiënten die met cinacalcet worden behandeld

ACHTERGROND Secundaire hyperparathyreoïdie (SHPT) is een belangrijk mechanisme dat ten grondslag ligt aan de meeste cardiovasculaire en botombouwstoornissen bij CKD-5D-patiënten, die jaarlijks bijdragen aan de hoogste morbiditeit en mortaliteit. Verminderde fosfaatuitscheiding en het niet bioactiveren van vitamine D tijdens progressieve verslechtering van de nierfunctie stimuleert continu de synthese en secretie van bijschildklieren. Verhoogd serumfosfaat stimuleert de afgifte van fosfatonine fibroblastgroeifactor 23 (FGF-23) uit osteocyten en osteoblasten. Verhoogde FGF-23 reguleert renale 25(OH)-1-hydroxylase, wat SHPT verder verslechtert. Langdurige functionele activering van de bijschildklier leidt tot progressieve bijschildklierhyperplasie. Neerwaartse regulatie van de vitamine D-receptoren van de bijschildklier en calciumgevoelige receptoren vindt plaats in de bijschildklier en is voornamelijk verantwoordelijk voor de bijschildklierhyperplasie. Hyperparathyreoïdie en veranderingen in het mineraalmetabolisme, in het bijzonder hyperfosfatemie, moduleren renale osteodystrofie en vasculaire calcificatie (samen bekend als CKD-MBD). Continu hoge PTH tijdens SHPT stimuleert osteoclastische resorptie en botremodellering, wat leidt tot klassieke osteïtis fibrosa. Overmatige levensvatbaarheid en activiteit van osteoblasten als gevolg van aanhoudende hyperparathyreoïdie kan volgen om de botresorptie te compenseren, met als gevolg osteosclerose. Metastatische calcificatie en vasculaire calcificatie treden op als gevolg van een verhoogde calcium- en fosfaatoplosbaarheid in extracellulaire vloeistof. De mate van mineralisatie is verminderd bij mensen met een hoge omzetstatus omdat het recent gevormde bot snel wordt verwijderd zonder voldoende mineralisatie. Botten met een hoge omzet hebben een lagere mineralisatie en lagere trabeculaire microhardheid dan botten met een normale of lage omzet. Een lage mineraal-tot-matrix-verhouding en een lage carbonaat-tot-fosfaat-verhouding verminderen de bothardheid. Bovendien zijn afwijkingen in collageenverknoping waargenomen in zowel serum als zacht weefsel, die verantwoordelijk waren voor de botkwaliteit bij deze patiënten. Hoge PTH genereert ook microstructurele schade op zowel corticale als trabeculaire niveaus bij CKD-patiënten. Specifiek, met chronische overmatige PTH-secretie, wordt verhoogd katabolisme en verminderde corticale dikte opgemerkt in corticaal bot; terwijl in trabeculair bot een verhoogde trabeculaire dikte met een verstoorde trabeculaire kwaliteit wordt opgemerkt. Alles bij elkaar genomen hebben SHPT-patiënten een hoger risico op skeletfracturen en slechte klinische resultaten in verband met zowel botkwantiteit als kwaliteitsverlies.

Klinisch wordt bothistomorfometrie nog steeds beschouwd als de gouden standaard, hoewel klinisch onhaalbaar vanwege de invasieve en technicusafhankelijke aard ervan. Serum intact PTH (iPTH) en BSAP worden recentelijk gebruikt als markers van turnover om renale osteodystrofie te onderscheiden. Hoge serum iPTH en BSAP worden beschouwd als high-turnover botziekte, terwijl lage serum iPTH, lage BSAP en normale vitamine D-spiegels voorkomen bij patiënten met adynamische botziekte (ABD). Lage vitamine D- en PTH-spiegels in combinatie met hoge BSAP-spiegels zijn gecorreleerd met osteomalacie. De Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI)-richtlijn gebruikt intact parathyroïdhormoon (iPTH) als een betrouwbare surrogaatmarker voor botomzetting en suggereerde dat iPTH binnen een doelbereik tussen 150 en 300 pg ml-1 moet worden gehouden voor patiënten met stadium 5 CKD-patiënten. Sommige onderzoeken33 vonden echter ook discrepanties tussen iPTH- en histomorfometrische bevindingen bij dialysepatiënten. Botafgeleide markers van botvorming en -resorptie kunnen nodig zijn om de botstructuur en -functie bij deze patiënten nauwkeurig te meten. Botvormingsmarkers waaronder botspecifieke alkalische fosfatase (BSAP), osteocalcine en procollageen type-1 N-terminaal propeptide (P1NP) zijn markers van de osteoblastfunctie. Botresorptiemarkers zoals tartraatresistent zuurfosfatase 5b (Trap-5b) en C-terminale telopeptiden van type I collageen (CTX) zijn markers van het aantal en de functie van osteoclasten. Trap-5b en BSAP worden niet door de nieren geklaard en worden meestal gebruikt bij CKD-patiënten als bruikbare biomarkers. Osteocalcine, P1NP-monomeer en CTX worden door de nieren geklaard en hun nut bij de behandeling van CKD-patiënten blijft onduidelijk. Hoewel veel andere circulerende markers voor botremodelleringsstoornissen bij CKD 34-patiënten zijn geëvalueerd, is het klinische gebruik ervan nog steeds niet duidelijk.

Menselijke genetische studies hebben de cruciale rol van vleugelloze (Wnt) signalering bij de regulering van de botmassa benadrukt. Wnts zijn extracellulaire eiwitten die bij activering zijn gekoppeld aan intracellulaire canonieke en niet-canonieke Wnt-signaalroutes. Ze bleken betrokken te zijn bij de differentiatie en functie van osteoblasten en osteoclasten35, die essentieel zijn voor de trabeculaire en corticale botmassa. Wnt3a en Wnt10b, werkend via canonieke signalering; en Wnt16, die werkt via zowel canonieke als niet-canonieke signalering, induceert de productie van OPG in osteoblasten. OPG bindt zich aan het osteoclast-inducerende cytokine RANKL en remt daardoor de osteoclastdifferentiatie. Osteoblast Wnt5a versterkt door RANK geïnduceerde osteoclastdifferentiatie door ROR2-afhankelijke niet-canonieke signalering te activeren. Daarentegen werken Wnt 4 en Wnt 16 rechtstreeks via niet-canonieke signalering op osteoclastvoorlopers om door RANKL geïnduceerde osteoclastvorming te remmen. Naast deze bekende concepten over de invloed van osteoblastcellen op osteoclastvoorlopers, ontdekten recente onderzoekers dat osteoclasten in staat zijn om 'clastokines' te produceren die de prestaties van osteoblasten en botvorming reguleren. Een studie toonde aan dat osteoclasten osteoprogenitors rekruteren en mineralisatie bevorderen door de afgifte van chemokine sfingosine 1-fosfaat (S1P), botmorfogenetisch eiwit 6 (BMP6) en Wnt10b. Verder bleek de osteoclastproductie van Wnt 10b mineralisatie te bemiddelen door verhoogde TGF-β tijdens de botresorptiefase. De geavanceerde rol van Wnt-signalering in de menselijke CKD- en terminale nierziekte (ESRD) -populatie moet nog worden onderzocht. Verschillende therapeutische interventies (actieve vitamine D-analogen, fosfaatbinders, calcimimetica of chirurgische parathyreoïdectomie) worden tegenwoordig gebruikt om mineraalverstoringen te moduleren om de CKD-MBD-gerelateerde klinische gevolgen te verminderen. Calcimimetica, zoals cinacalcet, een positieve allosterische modulator van de calciumgevoelige receptor (CaSR), verhoogt de PTH-gevoeligheid voor extracellulair calcium en vermindert vervolgens de PTH-secretie. Uitgebreide preklinische studies hebben aangetoond dat calcimimetica ook de progressie van bijschildklierhyperplasie stoppen. Gecombineerde gerandomiseerde klinische onderzoeken (RCT's) en fase 4-onderzoeken bevestigden de pleiotrope effecten van calcimimetica op klinische gronden, waaronder vermindering van de verhoogde botvormingssnelheid/weefseloppervlakte met verbetering van botaandoeningen met hoge omzet. Sommige onderzoeken bevestigen ook dat toevoeging van calcimimeticum cinacalcet het risico op fracturen bij SHPT-patiënten kan verminderen. Een bothistomorfologische studie van 4 ZvH-patiënten onder behandeling met cinacalcet onthulde verminderde botfibrose, osteoblastoppervlak en osteoïde-gerelateerde parameters.

Hoewel de mechanismen van calcimimetica bij hyperplasie van de bijschildklier duidelijk zijn onderzocht, zijn de effecten ervan op osteoclasten en osteoblasten (basale meercellige eenheden) op locaties voor botremodellering nog steeds onduidelijk. Een studie toonde aan dat een hoog extracellulair calciumgehalte de mitogene werking van osteoblasten induceert via calciumgevoelige receptoren. Een ander in vitro onderzoek met volwassen osteoclastische en osteoblastische cellen van muizen en mensen toonde echter aan dat de calciumafhankelijke verhoging van de vorming van osteoblasten en de vermindering van de vorming/functie van osteoclasten mogelijk niet door de calciumgevoelige receptoren en niet door calcimimetica wordt bewerkstelligd. De calcimimetica kunnen andere mechanismen hebben dan effecten op calcium of calciumgevoelige receptoren op deze osteoblasten. Op basis van bovenstaande informatie veronderstelden de onderzoekers dat markers voor botomzetting, waaronder Wnt-veranderingen, optreden bij SHPT-hemodialysepatiënten. Bovendien beschouwen onderzoekers de hypothetische rol van cinacalcet-gemedieerde botomzettingsveranderingen die plaatsvonden in het proces van cinacalcet-gerelateerd botanabolisme.