Knochenmarker und Veränderungen der Knochendichte bei hyperperparathyroiden Dialysepatienten unter Cinacalcet-Behandlung

HINTERGRUND Sekundärer Hyperparathyreoidismus (SHPT) ist ein wichtiger Mechanismus, der den meisten kardiovaskulären und Knochenumsatzstörungen bei CKD-5D-Patienten zugrunde liegt, die jährlich zur höchsten Morbidität und Mortalität beitragen. Die Beeinträchtigung der Phosphatausscheidung und das Versagen der Bioaktivierung von Vitamin D während der fortschreitenden Verschlechterung der Nierenfunktion stimuliert kontinuierlich die Synthese und Sekretion der Nebenschilddrüsen. Eine Erhöhung des Serumphosphats stimuliert die Freisetzung des Phosphatonin-Fibroblasten-Wachstumsfaktors 23 (FGF-23) aus Osteozyten und Osteoblasten. Erhöhtes FGF-23 reguliert die renale 25(OH)-1-Hydroxylase herunter, was den SHPT weiter verschlechtert. Eine verlängerte funktionelle Aktivierung der Nebenschilddrüse führt zu einer fortschreitenden Nebenschilddrüsenhyperplasie. Die Herunterregulierung der Nebenschilddrüsen-Vitamin-D-Rezeptoren und der Kalzium-empfindlichen Rezeptoren tritt innerhalb der Nebenschilddrüse auf und ist hauptsächlich für die Nebenschilddrüsen-Hyperplasie verantwortlich. Hyperparathyreoidismus und Veränderungen im Mineralstoffwechsel, insbesondere Hyperphosphatämie, modulieren renale Osteodystrophie und Gefäßverkalkung (zusammen bekannt als CKD-MBD). Kontinuierlich hohes PTH während der SHPT stimuliert die osteoklastische Resorption und die Knochenumbauraten, was zu einer klassischen Osteitis fibrosa führt. Eine übermäßige Lebensfähigkeit und Aktivität der Osteoblasten aufgrund von anhaltendem Hyperparathyreoidismus kann folgen, um die Knochenresorption mit resultierender Osteosklerose zu kompensieren. Metastatische Verkalkung und vaskuläre Verkalkung treten als Ergebnis eines erhöhten Calcium- und Phosphatlöslichkeitsprodukts in extrazellulärer Flüssigkeit auf. Der Mineralisierungsgrad ist bei Personen mit hohem Turnover-Status beeinträchtigt, da der neu gebildete Knochen ohne ausreichende Mineralisierung schnell entfernt wird. Knochen aus einem Zustand mit hohem Umsatz haben eine geringere Mineralisierung und eine geringere trabekuläre Mikrohärte als Knochen aus Zuständen mit normalem Umsatz oder geringem Umsatz. Ein niedriges Mineral-zu-Matrix-Verhältnis und ein niedriges Karbonat-zu-Phosphat-Verhältnis verringern die Knochenzähigkeit. Darüber hinaus wurden Anomalien der Kollagenvernetzung sowohl im Serum als auch im Weichgewebe beobachtet, die für die Knochenqualität bei diesen Patienten verantwortlich waren. Hohes PTH erzeugt bei CNE-Patienten auch mikrostrukturelle Schäden sowohl auf kortikaler als auch auf trabekulärer Ebene. Insbesondere bei chronischer überschüssiger PTH-Sekretion wird im kortikalen Knochen ein erhöhter Katabolismus und eine verringerte kortikale Dicke festgestellt; während bei trabekulärem Knochen eine erhöhte trabekuläre Dicke mit gestörter trabekulärer Qualität festgestellt wird. Zusammenfassend haben SHPT-Patienten ein höheres Risiko für Skelettfrakturen und schlechte klinische Ergebnisse im Zusammenhang mit Knochenquantitäts- und -qualitätsverlust.

Klinisch gilt die Knochenhistomorphometrie immer noch als Goldstandard, obwohl sie aufgrund ihrer invasiven und technikerabhängigen Natur klinisch nicht durchführbar ist. Intaktes Serum-PTH (iPTH) und BSAP werden seit kurzem als Turnover-Marker verwendet, um renale Osteodystrophie zu unterscheiden. Hohe iPTH- und BSAP-Werte im Serum gelten als High-Turnover-Knochenerkrankung, während niedrige Serum-iPTH-, niedrige BSAP- und normale Vitamin-D-Spiegel bei Patienten mit adynamischer Knochenerkrankung (ABD) auftreten. Niedrige Vitamin-D- und PTH-Spiegel in Verbindung mit hohen BSAP-Spiegeln korrelieren mit Osteomalazie. Die Leitlinie der Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) verwendet intaktes Parathormon (iPTH) als zuverlässigen Surrogatmarker für den Knochenumsatz und schlägt vor, dass iPTH in einem Zielbereich zwischen 150 und 300 pg ml-1 für Patienten im Stadium gehalten werden sollte 5 CNE-Patienten. Einige Studien33 fanden jedoch auch Diskrepanzen zwischen iPTH und histomorphometrischen Befunden bei Dialysepatienten. Von Knochen abgeleitete Marker für Knochenbildung und -resorption können erforderlich sein, um die Knochenstruktur und -funktion bei diesen Patienten genau zu messen. Knochenbildungsmarker einschließlich knochenspezifischer alkalischer Phosphatase (BSAP), Osteocalcin und Prokollagen Typ-1 N-terminales Propeptid (P1NP) sind Marker der Osteoblastenfunktion. Knochenresorptionsmarker wie Tartrat-resistente saure Phosphatase 5b (Trap-5b) und C-terminale Telopeptide von Kollagen Typ I (CTX) sind Marker für Osteoklastenzahl und -funktion. Trap-5b und BSAP werden nicht über die Nieren ausgeschieden und werden hauptsächlich bei CKD-Patienten als nützliche Biomarker verwendet. Osteocalcin, P1NP-Monomer und CTX werden über die Nieren ausgeschieden, und ihr Nutzen bei der Behandlung von CKD-Patienten bleibt unklar. Obwohl viele andere zirkulierende Marker für Knochenumbaustörungen bei CKD-34-Patienten evaluiert wurden, ist ihr klinischer Nutzen immer noch nicht klar.

Humangenetische Studien haben die entscheidende Rolle der flügellosen (Wnt) Signalübertragung bei der Regulierung der Knochenmasse hervorgehoben. Wnts sind extrazelluläre Proteine, die bei Aktivierung mit intrazellulären kanonischen und nicht-kanonischen Wnt-Signalwegen verbunden sind. Es wurde festgestellt, dass sie an der Differenzierung und Funktion von Osteoblasten und Osteoklasten beteiligt sind35, die für die trabekuläre und kortikale Knochenmasse entscheidend sind. Wnt3a und Wnt10b, die durch kanonische Signalisierung wirken; und Wnt16, die sowohl durch kanonische als auch nichtkanonische Signalgebung wirken, induzieren die Produktion von OPG in Osteoblasten. OPG bindet an das Osteoklasten-induzierende Zytokin RANKL und hemmt dadurch die Osteoklasten-Differenzierung. Osteoblast Wnt5a potenziert die RANK-induzierte Osteoklasten-Differenzierung durch Aktivierung der ROR2-abhängigen nicht-kanonischen Signalübertragung. Im Gegensatz dazu wirken Wnt 4 und Wnt 16 direkt durch nichtkanonische Signalübertragung auf Osteoklasten-Vorläufer, um die RANKL-induzierte Osteoklastenbildung zu hemmen. Zusätzlich zu diesen bekannten Konzepten über den Einfluss von Zellen der Osteoblastenlinie auf Osteoklastenvorläufer haben kürzlich Forscher herausgefunden, dass Osteoklasten in der Lage sind, „Klastokine“ zu produzieren, die die Leistung von Osteoblasten und die Knochenbildung regulieren. Eine Studie zeigte, dass Osteoklasten Osteoprogenitoren rekrutieren und die Mineralisierung durch die Freisetzung von Chemokin Sphingosin-1-Phosphat (S1P), knochenmorphogenetischem Protein 6 (BMP6) und Wnt10b fördern. Ferner stellte sich heraus, dass die Osteoklastenproduktion von Wnt 10b die Mineralisierung durch erhöhtes TGF-β während der Knochenresorptionsphase vermittelt. Die ausgeklügelte Rolle der Wnt-Signalübertragung in der menschlichen CKD- und terminalen Niereninsuffizienz (ESRD)-Population muss noch erforscht werden. Heutzutage werden mehrere therapeutische Interventionen (aktive Vitamin-D-Analoga, Phosphatbinder, Calcimimetika oder chirurgische Parathyreoidektomie) verwendet, um mineralische Störungen zu modulieren, um die mit CKD-MBD verbundenen klinischen Folgen zu reduzieren. Calcimimetika wie Cinacalcet, ein positiver allosterischer Modulator des Calcium-Sensing-Rezeptors (CaSR), erhöht die PTH-Empfindlichkeit gegenüber extrazellulärem Calcium und reduziert anschließend die PTH-Sekretion. Umfangreiche vorklinische Studien haben gezeigt, dass Calcimimetika auch das Fortschreiten der Nebenschilddrüsenhyperplasie aufhalten. Kombinierte randomisierte klinische Studien (RCTs) und Phase-4-Studien bestätigten die pleiotropen Wirkungen von calcimimetischen Wirkstoffen aus klinischer Sicht, einschließlich einer Verringerung der erhöhten Knochenbildungsrate/Gewebefläche mit Verbesserung bei Knochenerkrankungen mit hohem Turnover. Einige Studien bestätigen auch, dass die Zugabe des Calcimimetikums Cinacalcet das Frakturrisiko bei SHPT-Patienten verringern kann. Eine histomorphologische Knochenstudie an 4 Huntington-Patienten unter Cinacalcet-Behandlung zeigte eine verringerte Knochenfibrose, Osteoblastenoberfläche und Osteoid-bezogene Parameter.

Obwohl die Mechanismen von Calcimimetika bei Nebenschilddrüsenhyperplasie eindeutig erforscht sind, sind ihre Wirkungen auf Osteoklasten und Osteoblasten (mehrzellige Grundeinheiten) an Knochenumbaustellen noch unklar. Eine Studie ergab, dass hohes extrazelluläres Kalzium die mitogene Wirkung von Osteoblasten über kalziumempfindliche Rezeptoren induziert. Eine weitere In-vitro-Studie an osteoklastischen und osteoblastischen Zellen von erwachsenen Mäusen und Menschen zeigte jedoch, dass die kalziumabhängige Erhöhung der Osteoblastenbildung und Verringerung der Osteoklastenbildung/-funktion möglicherweise nicht durch die kalziumempfindlichen Rezeptoren und nicht durch Calcimimetika beeinflusst wird. Die Calcimimetika könnten irgendwelche anderen Mechanismen haben, die nicht durch Wirkungen auf Calcium oder Calcium-Sensing-Rezeptoren auf diesen Osteoblasten verursacht werden. Basierend auf den obigen Informationen stellten die Forscher die Hypothese auf, dass Knochenumsatzmarker, einschließlich Wnt-Veränderungen, bei SHPT-Hämodialysepatienten auftreten. Darüber hinaus berücksichtigen die Forscher die hypothetische Rolle von Cinacalcet-vermittelten Veränderungen des Knochenumsatzes, die im Prozess des Cinacalcet-bedingten Knochenanabolismus auftraten.