Marcadores óseos y cambios en la densidad ósea en pacientes hiperperparatiroideos en diálisis bajo tratamiento con cinacalcet

ANTECEDENTES El hiperparatiroidismo secundario (HPTS) es un mecanismo importante subyacente a la mayoría de los trastornos cardiovasculares y del recambio óseo en pacientes con ERC-5D, que contribuyen a la mayor morbilidad y mortalidad anualmente. La alteración de la excreción de fosfato y la falta de bioactivación de la vitamina D durante el deterioro progresivo de la función renal estimulan continuamente la síntesis y secreción de las glándulas paratiroides. Aumentar el fosfato sérico estimula la liberación de fosfatonina del factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF-23) de los osteocitos y los osteoblastos. El FGF-23 elevado regula a la baja la 25(OH)-1-hidroxilasa renal, lo que deteriora aún más el SHPT. La activación funcional prolongada de la glándula paratiroides conduce a una hiperplasia paratiroidea progresiva. La regulación a la baja de los receptores paratiroideos de vitamina D y de los receptores sensores de calcio ocurre dentro de la glándula paratiroidea y es la principal responsable de la hiperplasia paratiroidea. El hiperparatiroidismo y la alteración del metabolismo mineral, especialmente la hiperfosfatemia, modulan la osteodistrofia renal y la calcificación vascular (conocidos en conjunto como CKD-MBD). La PTH continuamente alta durante el SHPT estimula la reabsorción osteoclástica y las tasas de remodelación ósea, lo que conduce a la osteítis fibrosa clásica. La viabilidad y actividad excesivas de los osteoblastos debido al hiperparatiroidismo persistente pueden seguir para compensar la reabsorción ósea, con la osteosclerosis resultante. La calcificación metastásica y la calcificación vascular se producen como resultado del aumento del producto de solubilidad del calcio y el fosfato en el líquido extracelular. El grado de mineralización se ve afectado en aquellos con un estado de alto recambio porque el hueso recién formado se elimina rápidamente sin una mineralización adecuada. Los huesos de un estado de alto recambio tienen menor mineralización y menor microdureza trabecular que los huesos de estados normales o de bajo recambio. Una proporción baja de mineral a matriz y una proporción baja de carbonato a fosfato reducen la dureza ósea. Además, se han observado anomalías en el entrecruzamiento del colágeno tanto en el suero como en los tejidos blandos, que son responsables de la calidad del hueso en estos pacientes. La PTH elevada también genera daño microestructural tanto a nivel cortical como trabecular en pacientes con ERC. Específicamente, con el exceso crónico de secreción de PTH, se observa aumento del catabolismo y disminución del grosor cortical en el hueso cortical; mientras que en el hueso trabecular se observa un aumento del grosor trabecular con calidad trabecular alterada. En conjunto, los pacientes con SHPT tienen un mayor riesgo de fracturas esqueléticas y malos resultados clínicos asociados con la pérdida tanto de la cantidad como de la calidad del hueso.

Clínicamente, la histomorfometría ósea todavía se considera el estándar de oro, aunque clínicamente inviable debido a su naturaleza invasiva y dependiente del técnico. La PTH intacta en suero (iPTH) y la BSAP se utilizan recientemente como marcadores de recambio para discriminar la osteodistrofia renal. Los niveles séricos altos de iPTH y BSAP se consideran enfermedad ósea de alto recambio, mientras que los niveles bajos de iPTH sérica, bajos de BSAP y niveles normales de vitamina D ocurren en pacientes con enfermedad ósea adinámica (ABD, por sus siglas en inglés). Los niveles bajos de vitamina D y PTH junto con niveles altos de BSAP se correlacionan con la osteomalacia. La guía Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) utiliza la hormona paratiroidea intacta (iPTH) como un marcador indirecto confiable para el recambio óseo y sugiere que la iPTH debe mantenerse en un rango objetivo entre 150 y 300 pg ml-1 para pacientes con etapa 5 pacientes con ERC. Sin embargo, algunos estudios33 también encontraron discrepancias entre la PTHi y los hallazgos histomorfométricos en pacientes en diálisis. Es posible que se requieran marcadores de formación y resorción ósea derivados del hueso para medir con precisión la estructura y función ósea en estos pacientes. Los marcadores de formación ósea, incluida la fosfatasa alcalina específica del hueso (BSAP), la osteocalcina y el propéptido N-terminal de procolágeno tipo 1 (P1NP), son marcadores de la función de los osteoblastos. Los marcadores de resorción ósea como la fosfatasa ácida resistente al tartrato 5b (Trap-5b) y los telopéptidos C-terminales del colágeno tipo I (CTX) son marcadores del número y la función de los osteoclastos. Trap-5b y BSAP no son eliminados por los riñones y se usan principalmente en pacientes con ERC como biomarcadores útiles. La osteocalcina, el monómero P1NP y la CTX son eliminados por los riñones, y su utilidad en el tratamiento de pacientes con CKD aún no está clara. Aunque se han evaluado muchos otros marcadores circulantes para trastornos de remodelación ósea en pacientes con ERC 34, sus usos clínicos aún no están claros.

Los estudios genéticos humanos han destacado el papel crucial de la señalización sin alas (Wnt) en la regulación de la masa ósea. Los Wnt son proteínas extracelulares que están vinculadas a vías de señalización Wnt canónicas y no canónicas intracelulares cuando se activan. Se encontró que estaban implicados en la diferenciación y función de osteoblastos y osteoclastos35, que son críticos para la masa ósea trabecular y cortical. Wnt3a y Wnt10b, actuando mediante señalización canónica; y Wnt16, actuando a través de señalización tanto canónica como no canónica, inducen la producción de OPG en los osteoblastos. La OPG se une a la citocina RANKL inductora de osteoclastos y, por lo tanto, inhibe la diferenciación de osteoclastos. Osteoblast Wnt5a potencia la diferenciación de osteoclastos inducida por RANK al activar la señalización no canónica dependiente de ROR2. Por el contrario, Wnt 4 y Wnt 16 actúan directamente mediante señalización no canónica en progenitores de osteoclastos para inhibir la formación de osteoclastos inducida por RANKL. Además de estos conceptos conocidos sobre la influencia de las células del linaje de los osteoblastos en los precursores de los osteoclastos, investigadores recientes descubrieron que los osteoclastos son capaces de producir "clastocinas" que regulan el rendimiento de los osteoblastos y la formación de hueso. Un estudio demostró que los osteoclastos reclutan osteoprogenitores y promueven la mineralización a través de la liberación de quimiocina esfingosina 1 fosfato (S1P), proteína morfogenética ósea 6 (BMP6) y Wnt10b. Además, se encontró que la producción de osteoclastos de Wnt 10b media en la mineralización a través del aumento de TGF-β durante la fase de resorción ósea. El papel sofisticado de la señalización de Wnt en la población con ERC humana y enfermedad renal en etapa terminal (ESRD, por sus siglas en inglés) aún requiere exploración. Varias intervenciones terapéuticas (análogos activos de la vitamina D, quelantes de fosfato, calcimiméticos o paratiroidectomía quirúrgica) se utilizan hoy en día para modular las alteraciones minerales con el fin de reducir las consecuencias clínicas relacionadas con la CKD-MBD. Los calcimiméticos, como el cinacalcet, un modulador alostérico positivo del receptor sensible al calcio (CaSR), aumentan la sensibilidad de la PTH al calcio extracelular y posteriormente reducen la secreción de PTH. Amplios estudios preclínicos han indicado que los calcimiméticos también detienen la progresión de la hiperplasia paratiroidea. Los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) combinados y los estudios de fase 4 confirmaron los efectos pleiotrópicos de los agentes calcimiméticos en términos clínicos, incluida la reducción de la tasa elevada de formación de hueso/área de tejido con mejoría en los trastornos óseos de alto recambio. Algunos estudios también confirman que la adición de cinacalcet calcimimético puede reducir el riesgo de fracturas en pacientes con HPTS. Un estudio histomorfológico óseo de 4 pacientes con HD tratados con cinacalcet reveló una disminución de la fibrosis ósea, la superficie de los osteoblastos y los parámetros relacionados con los osteoides.

Aunque los mecanismos de los calcimiméticos en la hiperplasia paratiroidea están claramente explorados, sus efectos sobre los osteoclastos y los osteoblastos (unidades multicelulares básicas) en los sitios de remodelación ósea aún no están claros. Un estudio reveló que el calcio extracelular alto induce la acción mitogénica de los osteoblastos a través de los receptores sensores de calcio. Sin embargo, otro estudio in vitro en células osteoclásticas y osteoblásticas adultas de ratones y humanos demostró que el aumento de la formación de osteoblastos y la disminución de la formación/función de osteoclastos dependientes del calcio podrían no ser a través de los receptores sensores de calcio y no verse afectados por los calcimiméticos. Los calcimiméticos pueden tener cualquier otro mecanismo que no sea a través de los efectos sobre el calcio o los receptores de detección de calcio en estos osteoblastos. Sobre la base de la información anterior, los investigadores plantearon la hipótesis de que los marcadores de recambio óseo, incluidos los cambios de Wnt, se producen en los pacientes de hemodiálisis SHPT. Además, los investigadores consideran el papel hipotético de los cambios en el recambio óseo mediados por cinacalcet en el proceso de anabolismo óseo relacionado con cinacalcet.