Marcadores Ósseos e Alterações da Densidade Óssea em Pacientes em Diálise com Hiperperparatireoidismo Sob Tratamento com Cinacalcet

HISTÓRICO O hiperparatireoidismo secundário (SHPT) é um importante mecanismo subjacente à maioria dos distúrbios cardiovasculares e de renovação óssea em pacientes com DRC-5D, que contribuem com a maior morbidade e mortalidade anualmente. A excreção prejudicada de fosfato e a falha na bioativação da vitamina D durante a deterioração progressiva da função renal estimulam continuamente a síntese e a secreção das glândulas paratireoides. O aumento do fosfato sérico estimula a liberação do fator de crescimento de fibroblastos fosfatonina 23 (FGF-23) dos osteócitos e osteoblastos. O FGF-23 elevado regula negativamente a 25(OH)-1-hidroxilase renal, o que deteriora ainda mais o SHPT. A ativação funcional prolongada da glândula paratireoide leva à hiperplasia progressiva da paratireoide. A regulação negativa dos receptores de vitamina D da paratireoide e dos receptores sensíveis ao cálcio ocorre na glândula paratireoide e é a principal responsável pela hiperplasia da paratireoide. O hiperparatireoidismo e a alteração do metabolismo mineral, principalmente a hiperfosfatemia, modulam a osteodistrofia renal e a calcificação vascular (conhecidas em conjunto como DMO-DRC). O PTH continuamente alto durante o SHPT estimula a reabsorção osteoclástica e as taxas de remodelação óssea, o que leva à osteíte fibrosa clássica. Viabilidade e atividade osteoblástica excessiva devido ao hiperparatireoidismo persistente podem ocorrer para compensar a reabsorção óssea, resultando em osteosclerose. A calcificação metastática e a calcificação vascular ocorrem como resultado do aumento da solubilidade do cálcio e do fosfato no fluido extracelular. O grau de mineralização é prejudicado naqueles com estado de alto turnover porque o osso recém-formado é removido rapidamente sem mineralização adequada. Ossos de um estado de alto turnover têm menor mineralização e menor microdureza trabecular do que os ossos de estados normais ou de baixo turnover. Uma baixa proporção de mineral para matriz e baixa proporção de carbonato para fosfato reduz a resistência óssea. Além disso, foram observadas anormalidades de reticulação de colágeno no soro e nos tecidos moles, responsáveis ​​pela qualidade óssea desses pacientes. O PTH elevado também gera danos microestruturais nos níveis cortical e trabecular em pacientes com DRC. Especificamente, com excesso crônico de secreção de PTH, aumento do catabolismo e diminuição da espessura cortical são observados no osso cortical; enquanto no osso trabecular, observa-se aumento da espessura trabecular com qualidade trabecular perturbada. Em conjunto, os pacientes com SHPT têm um risco maior de fraturas esqueléticas e resultados clínicos ruins associados à perda de quantidade e qualidade óssea.

Clinicamente, a histomorfometria óssea ainda é considerada padrão-ouro, embora clinicamente inviável devido à sua natureza invasiva e técnico-dependente. PTH sérico intacto (iPTH) e BSAP são recentemente usados ​​como marcadores de renovação para discriminar a osteodistrofia renal. Alto iPTH sérico e BSAP considerados como doença óssea de alto turnover, enquanto baixo iPTH sérico, baixo BSAP e níveis normais de vitamina D ocorrem em pacientes com doença óssea adinâmica (ABD). Baixos níveis de vitamina D e PTH em conjunto com altos níveis de BSAP estão correlacionados com osteomalacia. A diretriz da Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) usa o hormônio paratireóideo intacto (iPTH) como um marcador substituto confiável para remodelação óssea e sugere que o iPTH deve ser mantido em uma faixa alvo entre 150 e 300 pg ml-1 para pacientes com estágio 5 pacientes com DRC. No entanto, alguns estudos33 também encontraram discrepâncias entre iPTH e achados histomorfométricos em pacientes em diálise. Marcadores derivados do osso da formação e reabsorção óssea podem ser necessários para medir com precisão a estrutura e a função óssea nesses pacientes. Marcadores de formação óssea, incluindo fosfatase alcalina específica do osso (BSAP), osteocalcina e pró-peptídeo N-terminal do procolágeno tipo 1 (P1NP) são marcadores da função osteoblástica. Os marcadores de reabsorção óssea, como a fosfatase ácida 5b resistente ao tartarato (Trap-5b) e os telopeptídeos C-terminais do colágeno tipo I (CTX), são marcadores do número e da função dos osteoclastos. Trap-5b e BSAP não são eliminados pelos rins e são usados ​​principalmente em pacientes com DRC como biomarcadores úteis. Osteocalcina, monômero P1NP e CTX são eliminados pelos rins, e sua utilidade no tratamento de pacientes com DRC permanece incerta. Embora muitos outros marcadores circulantes para distúrbios da remodelação óssea em pacientes com DRC 34 tenham sido avaliados, seus usos clínicos ainda não estão claros.

Estudos genéticos humanos destacaram o papel crucial da sinalização sem asas (Wnt) na regulação da massa óssea. Wnts são proteínas extracelulares que estão ligadas a vias de sinalização Wnt intracelulares canônicas e não canônicas quando ativadas. Descobriu-se que eles estão implicados na diferenciação e função osteoblástica e osteoclástica35, que são essenciais para a massa óssea trabecular e cortical. Wnt3a e Wnt10b, atuando por meio de sinalização canônica; e Wnt16, atuando tanto por meio de sinalização canônica quanto não canônica, induzem a produção de OPG em osteoblastos. A OPG liga-se à citocina RANKL indutora de osteoclastos e, assim, inibe a diferenciação dos osteoclastos. O osteoblasto Wnt5a potencializa a diferenciação de osteoclastos induzida por RANK ativando a sinalização não canônica dependente de ROR2. Em contraste, Wnt 4 e Wnt 16 agem diretamente por meio de sinalização não canônica em progenitores de osteoclastos para inibir a formação de osteoclastos induzida por RANKL. Além desses conceitos conhecidos sobre a influência das células da linhagem dos osteoblastos nos precursores dos osteoclastos, pesquisadores recentes descobriram que os osteoclastos são capazes de produzir 'clastocinas' que regulam o desempenho dos osteoblastos e a formação óssea. Um estudo demonstrou que os osteoclastos recrutam osteoprogenitores e promovem a mineralização por meio da liberação de quimiocina esfingosina 1 fosfato (S1P), proteína morfogenética óssea 6 (BMP6) e Wnt10b. Além disso, a produção de osteoclastos de Wnt 10b media a mineralização por meio do aumento de TGF-β durante a fase de reabsorção óssea. O papel sofisticado da sinalização Wnt na população de DRC humana e doença renal terminal (ESRD) ainda requer exploração. Várias intervenções terapêuticas (análogos ativos da vitamina D, ligantes de fosfato, calcimiméticos ou paratireoidectomia cirúrgica) são usadas atualmente para modular os distúrbios minerais, a fim de reduzir as consequências clínicas relacionadas à DMO-DRC. Calcimiméticos, como o cinacalcete, um modulador alostérico positivo do receptor sensor de cálcio (CaSR), aumenta a sensibilidade do PTH ao cálcio extracelular e subsequentemente reduz a secreção de PTH. Extensos estudos pré-clínicos indicaram que os calcimiméticos também interrompem a progressão da hiperplasia da paratireoide. Ensaios clínicos randomizados combinados (RCTs) e estudos de fase 4 confirmaram os efeitos pleiotrópicos de agentes calcimiméticos em bases clínicas, incluindo redução da taxa de formação óssea/área de tecido elevada com melhora em distúrbios ósseos de alta renovação. Alguns estudos também confirmam que a adição de cinacalcete calcimimético pode reduzir o risco de fraturas em pacientes com SHPT. Um estudo histomorfológico ósseo de 4 pacientes em HD sob tratamento com cinacalcete revelou diminuição da fibrose óssea, superfície osteoblástica e parâmetros relacionados aos osteóides.

Embora os mecanismos dos calcimiméticos na hiperplasia da paratireoide sejam claramente explorados, seus efeitos nos osteoclastos e osteoblastos (unidades multicelulares básicas) nos locais de remodelação óssea ainda não estão claros. Um estudo revelou que o cálcio extracelular elevado induz a ação mitogênica dos osteoblastos por meio de receptores sensíveis ao cálcio. No entanto, outro estudo in vitro em células osteoclásticas e osteoblásticas adultas de camundongos e humanos demonstrou que o aumento da formação de osteoblastos dependente de cálcio e a diminuição da formação/função de osteoclastos podem não ocorrer através dos receptores de detecção de cálcio e não são efetuados por calcimiméticos. Os calcimiméticos podem ter quaisquer outros mecanismos além dos efeitos no cálcio ou nos receptores de detecção de cálcio nesses osteoblastos. Com base nas informações acima, os investigadores levantaram a hipótese de que os marcadores de remodelação óssea, incluindo alterações Wnt, ocorrem em pacientes em hemodiálise SHPT. Além disso, os investigadores consideram o papel hipotético das alterações da remodelação óssea mediadas pelo cinacalcet ocorridas no processo de anabolismo ósseo relacionado com o cinacalcet.