Markery kostne i zmiany gęstości kości u pacjentów dializowanych z nadczynnością przytarczyc leczonych cynakalcetem

TŁO Wtórna nadczynność przytarczyc (SHPT) jest ważnym mechanizmem leżącym u podstaw większości zaburzeń sercowo-naczyniowych i zaburzeń obrotu kostnego u pacjentów z CKD-5D, które przyczyniają się do największej zachorowalności i śmiertelności rocznie. Upośledzone wydalanie fosforanów i brak bioaktywacji witaminy D podczas postępującego pogorszenia funkcji nerek stale stymuluje syntezę i wydzielanie przytarczyc. Zwiększenie stężenia fosforanów w surowicy stymuluje uwalnianie czynnika wzrostu fibroblastów fosfatoniny 23 (FGF-23) z osteocytów i osteoblastów. Podwyższony FGF-23 obniża poziom 25(OH)-1-hydroksylazy nerkowej, co dodatkowo pogarsza SHPT. Przedłużająca się aktywacja czynnościowa przytarczyc prowadzi do postępującego przerostu przytarczyc. Regulacja w dół przytarczycowych receptorów witaminy D i receptorów wyczuwających wapń występuje w przytarczycach i jest głównie odpowiedzialna za przerost przytarczyc. Nadczynność przytarczyc i zmiany w metabolizmie minerałów, zwłaszcza hiperfosfatemia, modulują osteodystrofię nerek i zwapnienie naczyń (razem określane jako CKD-MBD). Utrzymujący się wysoki poziom PTH podczas SHPT stymuluje resorpcję osteoklastów i tempo przebudowy kości, co prowadzi do klasycznego zapalenia kości włóknistej. Nadmierna żywotność i aktywność osteoblastów z powodu uporczywej nadczynności przytarczyc może następować w celu skompensowania resorpcji kości, z wynikającą z tego osteosklerozą. Zwapnienia przerzutowe i naczyniowe występują w wyniku zwiększonej rozpuszczalności produktu wapnia i fosforanów w płynie pozakomórkowym. Stopień mineralizacji jest upośledzony u osób o wysokim statusie rotacji, ponieważ niedawno utworzona kość jest szybko usuwana bez odpowiedniej mineralizacji. Kości ze stanu wysokiego obrotu mają niższą mineralizację i mniejszą mikrotwardość beleczkowania niż kości ze stanu normalnego lub niskiego obrotu. Niski stosunek składników mineralnych do matrycy i niski stosunek węglanów do fosforanów zmniejsza wytrzymałość kości. Ponadto zaobserwowano nieprawidłowości sieciowania kolagenu zarówno w surowicy, jak iw tkankach miękkich, które były odpowiedzialne za jakość kości u tych pacjentów. Wysoki poziom PTH powoduje również uszkodzenia mikrostrukturalne zarówno na poziomie korowym, jak i beleczkowym u pacjentów z CKD. W szczególności, przy przewlekłym nadmiernym wydzielaniu PTH, w kości korowej obserwuje się zwiększony katabolizm i zmniejszoną grubość warstwy korowej; natomiast w kości beleczkowatej obserwuje się zwiększoną grubość beleczkowania z zaburzoną jakością beleczkowania. Podsumowując, pacjenci z SHPT są bardziej narażeni na złamania kości i gorsze wyniki kliniczne związane zarówno z utratą ilości, jak i jakości kości.

Klinicznie histomorfometria kości jest nadal uważana za złoty standard, chociaż klinicznie niewykonalna ze względu na jej inwazyjny i zależny od technika charakter. Nienaruszone PTH (iPTH) i BSAP w surowicy są ostatnio stosowane jako markery obrotu w celu rozróżnienia osteodystrofii nerkowej. Wysoki poziom iPTH i BSAP w surowicy jest uważany za chorobę kości z dużym obrotem, podczas gdy niski poziom iPTH w surowicy, niski BSAP i prawidłowy poziom witaminy D występują u pacjentów z adynamiczną chorobą kości (ABD). Niski poziom witaminy D i PTH w połączeniu z wysokim poziomem BSAP jest skorelowany z osteomalacją. Wytyczne Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) wykorzystują nienaruszony hormon przytarczyc (iPTH) jako wiarygodny zastępczy marker obrotu kostnego i sugerują, że stężenie iPTH powinno być utrzymywane w docelowym zakresie między 150 a 300 pg ml-1 u pacjentów w stadium 5 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. Jednak w niektórych badaniach33 stwierdzono również rozbieżności między wynikami iPTH i histomorfometrii u pacjentów dializowanych. Pochodzące z kości markery tworzenia i resorpcji kości mogą być wymagane do dokładnego pomiaru struktury i funkcji kości u tych pacjentów. Markery tworzenia kości, w tym specyficzna dla kości fosfataza alkaliczna (BSAP), osteokalcyna i N-końcowy propeptyd prokolagenu typu 1 (P1NP) są markerami funkcji osteoblastów. Markery resorpcji kości, takie jak kwaśna fosfataza 5b oporna na winian (Trap-5b) i C-końcowe telopeptydy kolagenu typu I (CTX) są markerami liczby i funkcji osteoklastów. Trap-5b i BSAP nie są usuwane przez nerki i są najczęściej stosowane u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek jako przydatne biomarkery. Osteokalcyna, monomer P1NP i CTX są usuwane przez nerki, a ich przydatność w leczeniu pacjentów z przewlekłą chorobą nerek pozostaje niejasna. Chociaż oceniono wiele innych krążących markerów zaburzeń przebudowy kości u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek 34, ich zastosowanie kliniczne nadal nie jest jasne.

Badania genetyczne ludzi uwydatniły kluczową rolę sygnalizacji bezskrzydłej (Wnt) w regulacji masy kostnej. Wnt to zewnątrzkomórkowe białka, które po aktywacji są połączone z wewnątrzkomórkowymi kanonicznymi i niekanonicznymi szlakami sygnałowymi Wnt. Stwierdzono, że biorą udział w różnicowaniu i funkcjonowaniu osteoblastów i osteoklastów35, które są krytyczne dla masy beleczkowej i korowej kości. Wnt3a i Wnt10b, działające poprzez sygnalizację kanoniczną; i Wnt16, działając zarówno poprzez sygnalizację kanoniczną, jak i niekanoniczną, indukują produkcję OPG w osteoblastach. OPG wiąże się z indukującą osteoklasty cytokiną RANKL i tym samym hamuje różnicowanie osteoklastów. Osteoblast Wnt5a nasila różnicowanie osteoklastów indukowane przez RANK poprzez aktywację niekanonicznej sygnalizacji zależnej od ROR2. W przeciwieństwie do tego, Wnt 4 i Wnt 16 działają bezpośrednio poprzez niekanoniczną sygnalizację na progenitorach osteoklastów, hamując tworzenie osteoklastów indukowane przez RANKL. Oprócz tych znanych koncepcji dotyczących wpływu komórek linii osteoblastów na prekursory osteoklastów, niedawni badacze odkryli, że osteoklasty są zdolne do wytwarzania „klastokin”, które regulują wydajność osteoblastów i tworzenie kości. Badanie wykazało, że osteoklasty rekrutują osteoprogenitory i promują mineralizację poprzez uwalnianie chemokiny fosforanu sfingozyny 1 (S1P), białka morfogenetycznego kości 6 (BMP6) i Wnt10b. Ponadto stwierdzono, że wytwarzanie Wnt 10b przez osteoklasty pośredniczy w mineralizacji poprzez zwiększenie TGF-β podczas fazy resorpcji kości. Zaawansowana rola sygnalizacji Wnt w populacji ludzi z przewlekłą chorobą nerek i schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wciąż wymaga eksploracji. Obecnie stosuje się kilka interwencji terapeutycznych (aktywne analogi witaminy D, środki wiążące fosforany, kalcymimetyki lub paratyroidektomia chirurgiczna) w celu modulacji zaburzeń mineralnych w celu zmniejszenia konsekwencji klinicznych CKD-MBD. Kalcymimetyki, takie jak cynakalcet, pozytywny modulator allosteryczny receptora wapniowego (CaSR), zwiększają wrażliwość PTH na zewnątrzkomórkowy wapń, a następnie zmniejszają wydzielanie PTH. Szeroko zakrojone badania przedkliniczne wykazały, że kalcymimetyki hamują również postęp przerostu przytarczyc. Połączone randomizowane badania kliniczne (RCT) i badania fazy 4 potwierdziły plejotropowe działanie środków kalcymimetycznych na podstawie klinicznej, w tym zmniejszenie zwiększonego tempa tworzenia kości/obszaru tkanki z poprawą w przypadku zaburzeń o wysokim obrocie kostnym. Niektóre badania potwierdzają również, że dodanie kalcymimetycznego cynakalcetu może zmniejszyć ryzyko złamań u pacjentów z WNP. Badanie histomorfologiczne kości 4 pacjentów HD leczonych cynakalcetem wykazało zmniejszenie zwłóknienia kości, powierzchni osteoblastów i parametrów związanych z osteoidami.

Chociaż mechanizmy działania kalcymimetyków w rozroście przytarczyc są wyraźnie zbadane, ich wpływ na osteoklasty i osteoblasty (podstawowe jednostki wielokomórkowe) w miejscach przebudowy kości jest nadal niejasny. Badanie wykazało, że wysoki poziom wapnia zewnątrzkomórkowego indukuje mitogenne działanie osteoblastów poprzez receptory wykrywające wapń. Jednak inne badanie in vitro na dorosłych mysich i ludzkich komórkach osteoklastycznych i osteoblastycznych wykazało, że zależne od wapnia zwiększenie tworzenia osteoblastów i zmniejszenie tworzenia/funkcji osteoklastów może nie przez receptory wykrywające wapń i nie podlega wpływowi kalcymimetyków. Kalcymimetyki mogą mieć jakiekolwiek inne mechanizmy, nie poprzez wpływ na wapń lub receptory wykrywające wapń na tych osteoblastach. Na podstawie powyższych informacji badacze wysunęli hipotezę, że u pacjentów poddawanych hemodializie SHPT występują markery obrotu kostnego, w tym zmiany Wnt. Ponadto badacze rozważają hipotetyczną rolę zmian obrotu kostnego, w których pośredniczy cynakalcet, zachodzących w procesie anabolizmu kostnego związanego z cynakalcetem.