Marcatori ossei e variazioni della densità ossea nei pazienti in dialisi con iperperparatiroidismo in trattamento con Cinacalcet

BACKGROUND L'iperparatiroidismo secondario (SHPT) è un importante meccanismo alla base della maggior parte dei disturbi cardiovascolari e del turnover osseo nei pazienti con CKD-5D, che contribuiscono annualmente alla più alta morbilità e mortalità. La compromissione dell'escrezione di fosfato e l'incapacità di bioattivare la vitamina D durante il progressivo deterioramento della funzione renale stimola continuamente la sintesi e la secrezione delle ghiandole paratiroidi. L'aumento del fosfato sierico stimola il rilascio del fattore di crescita dei fibroblasti della fosfatonina 23 (FGF-23) da parte degli osteociti e degli osteoblasti. L'FGF-23 elevato sottoregola la 25(OH)-1-idrossilasi renale che deteriora ulteriormente la SHPT. L'attivazione funzionale prolungata della ghiandola paratiroidea porta a una progressiva iperplasia paratiroidea. La sottoregolazione dei recettori paratiroidei della vitamina D e dei recettori sensibili al calcio si verifica all'interno della ghiandola paratiroidea e è principalmente responsabile dell'iperplasia paratiroidea. L'iperparatiroidismo e l'alterazione del metabolismo minerale, in particolare l'iperfosfatemia, modulano l'osteodistrofia renale e la calcificazione vascolare (insieme note come CKD-MBD). Il PTH costantemente elevato durante SHPT stimola il riassorbimento osteoclastico e i tassi di rimodellamento osseo, che portano alla classica osteite fibrosa. L'eccessiva vitalità e attività degli osteoblasti a causa dell'iperparatiroidismo persistente può seguire per compensare il riassorbimento osseo, con conseguente osteosclerosi. La calcificazione metastatica e la calcificazione vascolare si verificano come conseguenza dell'aumento della solubilità del calcio e del fosfato nel fluido extracellulare. Il grado di mineralizzazione è compromesso in quelli con uno stato di elevato turnover perché l'osso di recente formazione viene rimosso rapidamente senza un'adeguata mineralizzazione. Le ossa provenienti da uno stato di elevato turnover presentano una minore mineralizzazione e una minore microdurezza trabecolare rispetto alle ossa provenienti da stati normali o di basso turnover. Un basso rapporto minerale/matrice e un basso rapporto carbonato/fosfato riducono la tenacità ossea. Inoltre, sono state osservate anomalie della reticolazione del collagene sia nel siero che nei tessuti molli, responsabili della qualità ossea in questi pazienti. L'alto PTH genera anche danni microstrutturali sia a livello corticale che trabecolare nei pazienti con CKD. Nello specifico, con un'eccessiva secrezione cronica di PTH, nell'osso corticale si nota un aumento del catabolismo e una diminuzione dello spessore corticale; mentre nell'osso trabecolare si nota un aumento dello spessore trabecolare con qualità trabecolare disturbata. Nel complesso, i pazienti con SHPT hanno un rischio più elevato di fratture scheletriche e scarsi risultati clinici associati sia alla perdita di quantità che di qualità ossea.

Clinicamente, l'istomorfometria ossea è ancora considerata il gold standard sebbene clinicamente irrealizzabile a causa della sua natura invasiva e dipendente dal tecnico. Il PTH sierico intatto (iPTH) e il BSAP sono stati recentemente utilizzati come marker di turnover per discriminare l'osteodistrofia renale. Alti livelli sierici di iPTH e BSAP sono considerati malattia ossea ad alto turnover, mentre bassi livelli sierici di iPTH, BSAP e vitamina D normali si verificano nei pazienti con malattia ossea adinamica (ABD). Bassi livelli di vitamina D e PTH in combinazione con alti livelli di BSAP sono correlati all'osteomalacia. La linea guida Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) utilizza l'ormone paratiroideo intatto (iPTH) come marker surrogato affidabile per il turnover osseo e suggerisce che l'iPTH dovrebbe essere mantenuto in un intervallo target compreso tra 150 e 300 pg ml-1 per i pazienti con stadio 5 pazienti con insufficienza renale cronica. Tuttavia, alcuni studi33 hanno anche riscontrato discrepanze tra i risultati dell'iPTH e dell'istomorfometria nei pazienti in dialisi. In questi pazienti possono essere necessari marcatori derivati ​​dall'osso della formazione e del riassorbimento osseo per misurare con precisione la struttura e la funzione ossea. I marcatori di formazione ossea, tra cui la fosfatasi alcalina specifica per l'osso (BSAP), l'osteocalcina e il propeptide N-terminale di tipo 1 del procollagene (P1NP) sono marcatori della funzione degli osteoblasti. I marcatori di riassorbimento osseo come la fosfatasi acida 5b resistente al tartrato (Trap-5b) e i telopeptidi C-terminali del collagene di tipo I (CTX) sono marcatori del numero e della funzione degli osteoclasti. Trap-5b e BSAP non vengono eliminati dai reni e sono utilizzati principalmente nei pazienti con CKD come utili biomarcatori. L'osteocalcina, il monomero P1NP e il CTX vengono eliminati dai reni e la loro utilità nel trattamento dei pazienti con CKD rimane poco chiara. Sebbene siano stati valutati molti altri marcatori circolanti per i disturbi del rimodellamento osseo nei pazienti con CKD 34, i loro usi clinici non sono ancora chiari.

Studi genetici umani hanno evidenziato il ruolo cruciale della segnalazione senza ali (Wnt) nella regolazione della massa ossea. I Wnts sono proteine ​​extracellulari che sono collegate alle vie di segnalazione Wnt canoniche e non canoniche intracellulari quando attivate. Si è scoperto che sono implicati nella differenziazione e funzione degli osteoblasti e degli osteoclasti35, che sono fondamentali per la massa ossea trabecolare e corticale. Wnt3a e Wnt10b, che agiscono attraverso la segnalazione canonica; e Wnt16, agendo attraverso la segnalazione sia canonica che non canonica, inducono la produzione di OPG negli osteoblasti. L'OPG si lega alla citochina RANKL che induce gli osteoclasti e quindi inibisce la differenziazione degli osteoclasti. L'osteoblasto Wnt5a potenzia la differenziazione degli osteoclasti indotta da RANK attivando la segnalazione non canonica dipendente da ROR2. Al contrario, Wnt 4 e Wnt 16 agiscono direttamente attraverso la segnalazione non canonica sui progenitori degli osteoclasti per inibire la formazione di osteoclasti indotta da RANKL. Oltre a questi concetti noti sull'influenza delle cellule del lignaggio degli osteoblasti sui precursori degli osteoclasti, ricercatori recenti hanno scoperto che gli osteoclasti sono in grado di produrre "clastochine" che regolano le prestazioni degli osteoblasti e la formazione ossea. Uno studio ha dimostrato che gli osteoclasti reclutano osteoprogenitori e promuovono la mineralizzazione attraverso il rilascio di chemochina sfingosina 1 fosfato (S1P), proteina morfogenetica ossea 6 (BMP6) e Wnt10b. Inoltre, la produzione di osteoclasti di Wnt 10b ha dimostrato di mediare la mineralizzazione attraverso l'aumento del TGF-β durante la fase di riassorbimento osseo. Il ruolo sofisticato della segnalazione Wnt nella popolazione umana con CKD e malattia renale allo stadio terminale (ESRD) richiede ancora esplorazione. Diversi interventi terapeutici (analoghi attivi della vitamina D, chelanti del fosfato, calcimimetici o paratiroidectomia chirurgica) sono oggi utilizzati per modulare i disturbi minerali al fine di ridurre le conseguenze cliniche correlate alla CKD-MBD. I calcimimetici, come il cinacalcet, un modulatore allosterico positivo del recettore sensibile al calcio (CaSR), aumenta la sensibilità del PTH al calcio extracellulare e successivamente ne riduce la secrezione. Ampi studi preclinici hanno indicato che i calcimimetici arrestano anche la progressione dell'iperplasia paratiroidea. Studi clinici randomizzati combinati (RCT) e studi di fase 4 hanno confermato gli effetti pleiotropici degli agenti calcimimetici in ambito clinico, inclusa la riduzione dell'elevato tasso di formazione ossea/area tissutale con miglioramento dei disturbi ossei ad alto turnover. Alcuni studi confermano anche che l'aggiunta di cinacalcet calcimimetico può ridurre il rischio di fratture nei pazienti SHPT. Uno studio istomorfologico osseo su 4 pazienti HD sottoposti a trattamento con cinacalcet ha rivelato una riduzione della fibrosi ossea, della superficie degli osteoblasti e dei parametri correlati agli osteoidi.

Sebbene i meccanismi della calcimimetica nell'iperplasia paratiroidea siano chiaramente esplorati, i suoi effetti sugli osteoclasti e sugli osteoblasti (unità multicellulari di base) nei siti di rimodellamento osseo non sono ancora chiari. Uno studio ha rivelato che un alto calcio extracellulare induce un'azione mitogenica degli osteoblasti attraverso i recettori sensibili al calcio. Tuttavia, un altro studio in vitro su cellule osteoclastiche e osteoblastiche adulte di topo e umano ha dimostrato che l'aumento dipendente dal calcio della formazione di osteoblasti e la diminuzione della formazione/funzione degli osteoclasti potrebbero non essere effettuati attraverso i recettori di rilevamento del calcio e non essere influenzati dai calcimimetici. I calcimimetici potrebbero avere altri meccanismi non attraverso effetti sul calcio o sui recettori sensibili al calcio su questi osteoblasti. Sulla base delle informazioni di cui sopra, i ricercatori hanno ipotizzato che nei pazienti in emodialisi SHPT si verifichino marcatori di turnover osseo, inclusi i cambiamenti di Wnt. Inoltre, i ricercatori considerano il ruolo ipotetico dei cambiamenti del turnover osseo mediato da cinacalcet verificatisi nel processo di anabolismo osseo correlato a cinacalcet.