A Cinacalcet-kezelés alatt álló hyperparathyroid dialízisben szenvedő betegek csontmarkerei és csontsűrűségének változásai

HÁTTÉR A másodlagos hyperparathyreosis (SHPT) a legtöbb szív- és érrendszeri és csontcsere-rendellenesség hátterében álló fontos mechanizmus CKD-5D-betegeknél, amelyek évente a legmagasabb morbiditást és mortalitást okozzák. A foszfátkiválasztás romlása és a D-vitamin bioaktiválásának elmulasztása a vesefunkció progresszív romlása során folyamatosan serkenti a mellékpajzsmirigyek szintézisét és szekrécióját. A szérum foszfátszintjének növelése serkenti a foszfatonin fibroblaszt növekedési faktor 23 (FGF-23) felszabadulását az oszteocitákból és az oszteoblasztokból. Az emelkedett FGF-23 leszabályozza a vese 25(OH)-1-hidroxilázát, ami tovább rontja az SHPT-t. A mellékpajzsmirigy elhúzódó működése progresszív mellékpajzsmirigy-hiperpláziához vezet. A mellékpajzsmirigy D-vitamin-receptorainak és a kalcium-érzékelő receptorok leszabályozása a mellékpajzsmirigyben történik, és főként a mellékpajzsmirigy hiperpláziájáért felelős. A hyperparathyreosis és az ásványi anyagcsere megváltozása, különösen a hiperfoszfatémia, modulálja a vese osteodystrophiáját és az erek meszesedését (együttesen CKD-MBD néven ismert). Az SHPT során folyamatosan magas PTH stimulálja az oszteoklasztikus reszorpciót és a csont-remodelling sebességét, ami klasszikus osteitis fibrosához vezet. Az oszteoblasztok túlzott életképessége és aktivitása a perzisztáló hyperparathyreosis miatt következhet be, hogy kompenzálja a csontfelszívódást, ami osteosclerosishoz vezethet. A metasztatikus meszesedés és a vaszkuláris meszesedés az extracelluláris folyadékban megnövekedett kalcium és foszfát oldhatósági termék eredményeként következik be. A magas forgalommal rendelkezőknél romlik a mineralizáció mértéke, mert a nemrég kialakult csont megfelelő mineralizáció nélkül gyorsan eltávolítható. A nagy forgalmú állapotból származó csontok mineralizációja és trabekuláris mikrokeménysége alacsonyabb, mint a normál vagy alacsony forgalmú állapotokból származó csontok. Az alacsony ásványianyag-mátrix arány és alacsony karbonát-foszfát arány csökkenti a csontok szívósságát. Ezenkívül mind a szérumban, mind a lágyszövetben kollagén térhálósodási rendellenességeket figyeltek meg, amelyek ezeknél a betegeknél felelősek a csontminőségért. A magas PTH mikrostrukturális károsodást is okoz mind a kortikális, mind a trabekuláris szinten CKD-s betegekben. Pontosabban, krónikus túlzott PTH-szekréció esetén fokozott katabolizmus és csökkent kéregvastagság figyelhető meg a kortikális csontban; míg a trabekuláris csontban megnövekedett trabekuláris vastagság és a trabekuláris minőség zavara figyelhető meg. Összességében elmondható, hogy az SHPT-betegeknél nagyobb a csontváztörések kockázata és a rossz klinikai eredmények, amelyek mind a csontmennyiség, mind a minőség romlásával járnak.

Klinikailag a csont hisztomorfometriája még mindig az arany standardnak számít, bár klinikailag kivitelezhetetlen invazív és technikustól függő természete miatt. A szérum intakt PTH-t (iPTH) és a BSAP-t a közelmúltban a vese osteodystrophia megkülönböztetésére használják a forgalom markereiként. A magas szérum iPTH-t és BSAP-t nagy forgalmú csontbetegségnek tekintik, míg az alacsony szérum iPTH-t, alacsony BSAP-t és normál D-vitamin-szintet az adinamikus csontbetegségben (ABD) szenvedő betegeknél fordul elő. Az alacsony D-vitamin- és PTH-szint a BSAP magas szintjével együtt korrelál az osteomalaciával. A Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) iránymutatása az intakt mellékpajzsmirigy hormont (iPTH) használja a csontforgalom megbízható helyettesítő markereként, és azt javasolta, hogy az iPTH-t 150 és 300 pg ml-1 közötti céltartományban kell tartani a stádiumban lévő betegeknél. 5 CKD beteg. Néhány tanulmány33 azonban eltéréseket is talált a dializált betegek iPTH és hisztomorfometriai eredményei között. A csontképződés és -felszívódás csonteredetű markereire lehet szükség a csontszerkezet és -funkció pontos méréséhez ezeknél a betegeknél. A csontképződési markerek, köztük a csontspecifikus alkalikus foszfatáz (BSAP), az oszteokalcin és a prokollagén típusú 1-es N-terminális propeptid (P1NP) az oszteoblaszt funkció markerei. A csontreszorpciós markerek, például a tartarát-rezisztens savas foszfatáz 5b (Trap-5b) és az I. típusú kollagén (CTX) C-terminális telopeptidjei az oszteoklasztok számának és funkciójának markerei. A Trap-5b-t és a BSAP-t a vesék nem ürítik ki, és többnyire CKD-s betegekben használják hasznos biomarkerként. Az oszteokalcin, a P1NP monomer és a CTX a vesék által kiürül, és ezek hasznossága a CKD-s betegek kezelésében továbbra is tisztázatlan. Bár sok más keringő markert is megvizsgáltak a CKD 34-ben szenvedő betegek csontremodelling zavaraira, ezek klinikai felhasználása még mindig nem világos.

Humán genetikai vizsgálatok rávilágítottak a szárny nélküli (Wnt) jelátvitel döntő szerepére a csonttömeg szabályozásában. A Wnt-k olyan extracelluláris fehérjék, amelyek aktiválásukkor intracelluláris kanonikus és nem kanonikus Wnt jelátviteli útvonalakhoz kapcsolódnak. Megállapították, hogy szerepet játszanak az oszteoblasztok és az oszteoklasztok differenciálódásában és működésében35, amelyek kritikusak a trabekuláris és kortikális csonttömeg szempontjából. Wnt3a és Wnt10b, amelyek kanonikus jelzéseken keresztül működnek; és a Wnt16, amely kanonikus és nem kanonikus jelátvitelen keresztül is működik, OPG termelődését indukálja az oszteoblasztokban. Az OPG az oszteoklaszt-indukáló citokinhez, a RANKL-hez kötődik, és ezáltal gátolja az oszteoklasztok differenciálódását. Az Osteoblast Wnt5a a ROR2-függő, nem kanonikus jelátvitel aktiválásával fokozza a RANK által kiváltott oszteoklasztok differenciálódását. Ezzel szemben a Wnt 4 és Wnt 16 közvetlenül az oszteoklaszt progenitorokon keresztül, nem kanonikus jelátvitel útján hatnak, hogy gátolják a RANKL által kiváltott oszteoklaszt képződést. Az oszteoblaszt-vonalbeli sejtek oszteoklaszt-prekurzorokra gyakorolt ​​​​hatással kapcsolatos ismert elképzelései mellett a legújabb kutatók azt találták, hogy az oszteoklasztok képesek „klasztokinek” termelésére, amelyek szabályozzák az oszteoblasztok teljesítményét és a csontképződést. Egy tanulmány kimutatta, hogy az oszteoklasztok oszteoprogenitorokat toboroznak és elősegítik a mineralizációt a kemokin-szfingozin-1 foszfát (S1P), a csont morfogenetikus fehérje 6 (BMP6) és a Wnt10b felszabadulásával. Ezenkívül a Wnt 10b oszteoklaszttermelése a csontreszorpciós fázis során megnövekedett TGF-β révén közvetíti a mineralizációt. A Wnt jelátvitel kifinomult szerepe a humán CKD és a végstádiumú vesebetegség (ESRD) populációjában még feltárásra szorul. Napjainkban számos terápiás beavatkozást (aktív D-vitamin analógok, foszfátkötők, kalcimimetikumok vagy sebészi mellékpajzsmirigy-eltávolítás) alkalmaznak az ásványianyag-zavarok szabályozására a CKD-MBD-vel kapcsolatos klinikai következmények csökkentése érdekében. A kalcimimetikumok, mint például a cinakalcet, a kalciumérzékelő receptor (CaSR) pozitív alloszterikus modulátora, növelik a PTH érzékenységét az extracelluláris kalciummal szemben, és ezt követően csökkentik a PTH szekréciót. Kiterjedt preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a kalcimimetikumok a mellékpajzsmirigy-hyperplasia progresszióját is megállítják. A kombinált randomizált klinikai vizsgálatok (RCT-k) és a 4. fázisú vizsgálatok megerősítették a kalcimimetikumok pleiotróp hatásait klinikai alapon, beleértve a megnövekedett csontképződés sebességének/szövetterületének csökkentését, valamint a nagy átalakulású csontbetegségek javulását. Egyes tanulmányok azt is megerősítik, hogy a kalcimimetikus cinakalcet hozzáadása csökkentheti a törések kockázatát SHPT-betegeknél. A cinakalcet-kezelés alatt álló 4 HD-beteg csontszövet-hisztomorfológiai vizsgálata csökkent csontfibrózist, osteoblast felszínt és osteoiddal kapcsolatos paramétereket mutatott ki.

Bár a kalcimimetikumok mechanizmusait a mellékpajzsmirigy-hiperpláziában egyértelműen feltárták, a csontremodellációs helyeken az oszteoklasztokra és oszteoblasztokra (alap multicelluláris egységekre) gyakorolt ​​hatása még mindig nem tisztázott. Egy tanulmány kimutatta, hogy a magas extracelluláris kalciumszint mitogén hatást vált ki az oszteoblasztokban a kalciumérzékelő receptorokon keresztül. Azonban egy másik, egér és humán felnőtt oszteoklasztikus és oszteoblaszt sejtekkel végzett in vitro vizsgálat kimutatta, hogy a kalciumfüggő fokozza az oszteoblasztok képződését és csökkenti az oszteoklasztok képződését/működését, ami nem a kalciumérzékelő receptorokon keresztül történik, és a kalcimimetikumok nem befolyásolják. A kalcimimetikumoknak bármilyen más mechanizmusuk is lehet, nem a kalciumra vagy az ezen oszteoblasztokon lévő kalciumérzékelő receptorokra gyakorolt ​​hatáson keresztül. A fenti információk alapján a kutatók azt feltételezték, hogy a csontturnover markerek, beleértve a Wnt elváltozásokat is, előfordulnak SHPT hemodializált betegekben. Ezen túlmenően a kutatók figyelembe veszik a cinakalcet által közvetített csontcsere-változások hipotetikus szerepét a cinakalcettel kapcsolatos csontanabolizmus folyamatában.