Luun markkerit ja luun tiheyden muutokset sinakalseettihoitoa saavilla hyperparatyreoididialyysipotilailla

Tausta Sekundäärinen hyperparatyreoosi (SHPT) on tärkeä mekanismi, joka on useimpien sydän- ja verisuonisairauksien ja luun vaihtuvuushäiriöiden taustalla CKD-5D-potilailla, mikä myötävaikuttaa korkeimpaan sairastumiseen ja kuolleisuuteen vuosittain. Fosfaatin erittymisen heikentyminen ja D-vitamiinin bioaktivoinnin epäonnistuminen munuaisten toiminnan progressiivisen heikkenemisen aikana stimuloi jatkuvasti lisäkilpirauhasten synteesiä ja eritystä. Seerumin fosfaattipitoisuuden lisääminen stimuloi fosfatoniinin fibroblastien kasvutekijä 23:n (FGF-23) vapautumista osteosyyteistä ja osteoblasteista. Kohonnut FGF-23 heikentää munuaisten 25(OH)-1-hydroksylaasia, mikä edelleen heikentää SHPT:tä. Pitkittynyt lisäkilpirauhasen toiminnallinen aktivaatio johtaa progressiiviseen lisäkilpirauhasen liikakasvuun. Lisäkilpirauhasen D-vitamiinireseptorien ja kalsiumia tunnistavien reseptorien säätelyn heikkeneminen tapahtuu lisäkilpirauhasessa, ja se on pääasiallisesti vastuussa lisäkilpirauhasen liikakasvusta. Kilpirauhasen liikatoiminta ja muutokset mineraalien aineenvaihdunnassa, erityisesti hyperfosfatemia, moduloivat munuaisten osteodystrofiaa ja verisuonten kalkkeutumista (tunnetaan yhdessä nimellä CKD-MBD). Jatkuvasti korkea PTH SHPT:n aikana stimuloi osteoklastien resorptiota ja luun uudelleenmuodostumista, mikä johtaa klassiseen osteitis fibrosaan. Osteoblastien liiallinen elinkelpoisuus ja aktiivisuus jatkuvan hyperparatyreoosin vuoksi voi seurata luun resorption kompensoimiseksi, mikä johtaa osteoskleroosiin. Metastaattista kalkkeutumista ja verisuonten kalkkeutumista tapahtuu seurauksena lisääntyneestä kalsiumin ja fosfaatin liukoisuustuotteesta solunulkoisessa nesteessä. Mineralisaatioaste on heikentynyt niillä, joilla on korkea vaihtuvuus, koska äskettäin muodostunut luu poistuu nopeasti ilman riittävää mineralisaatiota. Luilla, joiden kierto on korkea, on alhaisempi mineralisaatio ja pienempi trabekulaarinen mikrokovuus kuin normaaleista tai vähäkiertoisista luista. Alhainen mineraali-matriisisuhde ja alhainen karbonaatti-fosfaattisuhde vähentävät luun sitkeyttä. Lisäksi sekä seerumissa että pehmytkudoksessa on havaittu kollageenin silloittumisen poikkeavuuksia, jotka olivat vastuussa näiden potilaiden luun laadusta. Korkea PTH aiheuttaa myös mikrorakennevaurioita sekä aivokuoren että trabekulaarisella tasolla kroonista munuaistautipotilailla. Erityisesti kroonisen ylimääräisen PTH:n erityksen yhteydessä havaitaan lisääntynyttä kataboliaa ja vähentynyttä aivokuoren paksuutta kortikaalisessa luussa; kun taas trabekulaarisessa luussa havaitaan lisääntynyttä trabekulaarista paksuutta ja häiriintynyttä trabekulaarista laatua. Kaiken kaikkiaan SHPT-potilailla on suurempi luuston murtumien riski ja huonot kliiniset tulokset, jotka liittyvät sekä luun määrän että laadun heikkenemiseen.

Kliinisesti luun histomorfometriaa pidetään edelleen kultaisena standardina, vaikka se on kliinisesti mahdotonta sen invasiivisen ja teknikot riippuvaisen luonteensa vuoksi. Seerumin koskematonta PTH:ta (iPTH) ja BSAP:ta on viime aikoina käytetty vaihtuvuuden markkereina munuaisten osteodystrofian erottamiseksi. Korkean seerumin iPTH:n ja BSAP:n katsotaan olevan suuren vaihtuvuuden aiheuttava luusairaus, kun taas alhainen seerumin iPTH, alhainen BSAP ja normaali D-vitamiinitaso esiintyvät adynaamista luusairautta (ABD) sairastavilla potilailla. Alhaiset D-vitamiini- ja PTH-tasot yhdessä korkean BSAP-tason kanssa korreloivat osteomalasiaan. Kidney Disease Outcomes Quality Initiativen (K/DOQI) -ohjeessa käytetään ehjää lisäkilpirauhashormonia (iPTH) luotettavana luun vaihtuvuuden korvikemarkkerina ja ehdotettiin, että iPTH tulisi säilyttää tavoitealueella 150-300 pg ml-1 potilailla, joilla on vaihe. 5 CKD-potilasta. Joissakin tutkimuksissa33 havaittiin kuitenkin myös eroja dialyysipotilaiden iPTH:n ja histomorfometrian tulosten välillä. Luuperäisiä luun muodostumisen ja resorption markkereita voidaan tarvita näiden potilaiden luun rakenteen ja toiminnan tarkkaan mittaamiseen. Luunmuodostusmarkkerit, mukaan lukien luuspesifinen alkalinen fosfataasi (BSAP), osteokalsiini ja prokollageenin tyypin 1 N-terminaalinen propeptidi (P1NP), ovat osteoblastitoiminnan markkereita. Luun resorptiomarkkerit, kuten tartraattiresistentti hapan fosfataasi 5b (Trap-5b) ja tyypin I kollageenin (CTX) C-terminaaliset telopeptidit, ovat osteoklastien lukumäärän ja toiminnan markkereita. Trap-5b ja BSAP eivät poistu munuaisten kautta, ja niitä käytetään enimmäkseen CKD-potilailla hyödyllisinä biomarkkereina. Osteokalsiini, P1NP-monomeeri ja CTX poistuvat munuaisten kautta, ja niiden käyttökelpoisuus CKD-potilaiden hoidossa on edelleen epäselvä. Vaikka monia muita verenkierrossa olevia markkereita luun uudelleenmuotoiluhäiriöille CKD 34 -potilailla on arvioitu, niiden kliininen käyttö ei ole vielä selvä.

Ihmisen geneettiset tutkimukset ovat korostaneet siivettömän (Wnt) signaloinnin ratkaisevaa roolia luumassan säätelyssä. Wnts ovat solunulkoisia proteiineja, jotka aktivoituessaan kytkeytyvät solunsisäisiin kanonisiin ja ei-kanonisiin Wnt-signalointireitteihin. Niiden havaittiin liittyvän osteoblastien ja osteoklastien erilaistumiseen ja toimintaan35, jotka ovat kriittisiä trabekulaarisen ja kortikaalisen luumassan kannalta. Wnt3a ja Wnt10b, jotka toimivat kanonisen signaloinnin kautta; ja Wnt16, jotka toimivat sekä kanonisen että ei-kanonisen signaloinnin kautta, indusoivat OPG:n tuotannon osteoblasteissa. OPG sitoutuu osteoklasteja indusoivaan sytokiiniin RANKL ja siten estää osteoklastien erilaistumista. Osteoblast Wnt5a tehostaa RANK-indusoitua osteoklastien erilaistumista aktivoimalla ROR2-riippuvaista ei-kanonista signalointia. Sitä vastoin Wnt 4 ja Wnt 16 vaikuttavat suoraan ei-kanonisen signaloinnin kautta osteoklastien progenitoreihin RANKL:n aiheuttaman osteoklastien muodostumisen estämiseksi. Näiden tunnettujen käsitysten lisäksi osteoblastilinjan solujen vaikutuksesta osteoklastien esiasteisiin viimeaikaiset tutkijat havaitsivat, että osteoklastit pystyvät tuottamaan "klastokiineja", jotka säätelevät osteoblastien suorituskykyä ja luun muodostumista. Tutkimus osoitti, että osteoklastit rekrytoivat osteoklastit ja edistävät mineralisaatiota vapauttamalla kemokiini-sfingosiini-1-fosfaattia (S1P), luun morfogeneettistä proteiinia 6 (BMP6) ja Wnt10b:tä. Lisäksi Wnt 10b:n osteoklastituotannon havaittiin välittävän mineralisaatiota lisääntyneen TGF-β:n kautta luun resorptiovaiheen aikana. Wnt-signaloinnin kehittynyt rooli ihmisen kroonisessa munuaistaudin ja loppuvaiheen munuaissairauden (ESRD) populaatiossa vaatii edelleen tutkimista. Nykyään käytetään useita terapeuttisia interventioita (aktiiviset D-vitamiinianalogit, fosfaattia sitovat aineet, kalsimimeetit tai kirurginen lisäkilpirauhasen poisto) kivennäishäiriöiden säätelyyn CKD-MBD:hen liittyvien kliinisten seurausten vähentämiseksi. Kalsimimeetit, kuten sinakalseetti, kalsiumia antavan reseptorin (CaSR) positiivinen allosteerinen modulaattori, lisää PTH-herkkyyttä solunulkoiselle kalsiumille ja vähentää sen jälkeen PTH:n eritystä. Laajat prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että kalsimimeetit pysäyttävät myös lisäkilpirauhasen liikakasvun etenemisen. Yhdistetyt satunnaistetut kliiniset tutkimukset (RCT) ja vaiheen 4 tutkimukset vahvistivat kalsimimeettisten aineiden pleiotrooppiset vaikutukset kliinisistä syistä, mukaan lukien kohonneen luun muodostumisnopeuden/kudosalueen pieneneminen ja nopean vaihtuvuuden aiheuttamien luusairauksien paraneminen. Jotkut tutkimukset vahvistavat myös, että kalsimimeettisen sinakalseetin lisääminen voi vähentää murtumien riskiä SHPT-potilailla. Luun histomorfologinen tutkimus 4 HD-potilaalla, jotka saivat sinakalseettihoitoa, paljastivat vähentyneen luufibroosin, osteoblastien pinnan ja osteoideihin liittyvät parametrit.

Vaikka kalsimimeettien mekanismeja lisäkilpirauhasen liikakasvussa on selvästi tutkittu, sen vaikutukset osteoklasteihin ja osteoblasteihin (monisoluiset perusyksiköt) luun uudelleenmuotoilupaikoissa ovat edelleen epäselviä. Tutkimus paljasti, että korkea solunulkoinen kalsium saa aikaan osteoblastien mitogeenisen toiminnan kalsiumia tunnistavien reseptorien kautta. Kuitenkin toinen in vitro -tutkimus hiiren ja ihmisen aikuisten osteoklasti- ja osteoblastisoluilla osoitti kalsiumista riippuvan lisääntyvän osteoblastien muodostumisen ja vähentävän osteoklastien muodostumista/toimintoa, joka ei ehkä vaikuta kalsiumia tunnistavien reseptorien kautta, eivätkä kalsimimeetit vaikuta siihen. Kalsimimeeteillä voi olla muita mekanismeja, jotka eivät vaikuta näiden osteoblastien kalsiumia tai kalsiumia tunnistaviin reseptoreihin. Yllä olevien tietojen perusteella tutkijat olettivat, että luun vaihtumismarkkereita, mukaan lukien Wnt-muutoksia, esiintyy SHPT-hemodialyysipotilailla. Lisäksi tutkijat harkitsevat sinakalseettivälitteisten luun vaihtumismuutosten hypoteettista roolia sinakalseettiin liittyvässä luun anabolismissa.