西那卡塞治疗甲状旁腺机能亢进透析患者的骨标志物和骨密度变化

背景继发性甲状旁腺功能亢进症 (SHPT) 是 CKD-5D 患者中大多数心血管和骨转换障碍的重要机制，其每年的发病率和死亡率最高。 在进行性肾功能恶化过程中，磷酸盐排泄受损和无法生物激活维生素 D 会持续刺激甲状旁腺的合成和分泌。 增加血清磷酸盐可刺激骨细胞和成骨细胞释放磷素成纤维细胞生长因子 23 (FGF-23)。 升高的 FGF-23 下调肾脏 25(OH)-1-羟化酶，进一步恶化 SHPT。 延长的甲状旁腺功能激活导致进行性甲状旁腺增生。 甲状旁腺维生素 D 受体和钙敏感受体的下调发生在甲状旁腺内，主要负责甲状旁腺增生。 甲状旁腺功能亢进和矿物质代谢改变，尤其是高磷酸盐血症，可调节肾性骨营养不良和血管钙化（统称为 CKD-MBD）。 SHPT 期间 PTH 持续升高会刺激破骨细胞吸收和骨重塑率，从而导致典型的纤维性骨炎。 由于持续的甲状旁腺功能亢进症导致的过度成骨细胞活力和活性可能随后代偿骨吸收，从而导致骨硬化。 转移性钙化和血管钙化是细胞外液中钙和磷酸盐溶度积增加的结果。 高周转状态的人的矿化程度受损，因为新形成的骨骼在没有充分矿化的情况下被迅速移除。 与来自正常或低转换状态的骨骼相比，来自高转换状态的骨骼具有较低的矿化和较低的小梁显微硬度。 低矿物质与基质比率和低碳酸盐与磷酸盐比率会降低骨骼韧性。 此外，在血清和软组织中均观察到胶原蛋白交联异常，这与这些患者的骨骼质量有关。 高 PTH 还会在 CKD 患者的皮质和小梁水平产生微观结构损伤。 具体而言，随着 PTH 长期分泌过多，皮质骨中的分解代谢增加和皮质厚度减少；而在小梁骨中，注意到小梁厚度增加和小梁质量受到干扰。 综上所述，SHPT 患者发生骨折的风险更高，并且与骨量和质量损失相关的临床结果较差。

在临床上，骨组织形态学仍然被认为是金标准，尽管由于其侵入性和依赖技术人员的性质在临床上不可行。 血清完整 PTH (iPTH) 和 BSAP 最近被用作更新的标志物，以区分肾性骨营养不良。 高血清 iPTH 和 BSAP 被认为是高转换骨病，而低血清 iPTH、低 BSAP 和正常维生素 D 水平发生在无动力性骨病 (ABD) 患者中。 低维生素 D 和 PTH 水平以及高水平的 BSAP 与骨软化症相关。 肾脏疾病结果质量倡议 (K/DOQI) 指南使用完整甲状旁腺激素 (iPTH) 作为骨转换的可靠替代标志物，并建议 iPTH 应维持在 150 至 300 pg ml-1 的目标范围内5 名慢性肾病患者。 然而，一些研究 33 还发现 iPTH 与透析患者的组织形态学结果之间存在差异。 可能需要骨形成和吸收的骨衍生标志物来准确测量这些患者的骨结构和功能。 骨形成标志物包括骨特异性碱性磷酸酶 (BSAP)、骨钙素和前胶原 1 型 N 末端前肽 (P1NP) 是成骨细胞功能的标志物。 骨吸收标志物如抗酒石酸酸性磷酸酶 5b (Trap-5b) 和 I 型胶原蛋白 (CTX) 的 C 端端肽是破骨细胞数量和功能的标志物。 Trap-5b 和 BSAP 不被肾脏清除，主要用作 CKD 患者的有用生物标志物。 骨钙素、P1NP 单体和 CTX 由肾脏清除，它们在治疗 CKD 患者中的作用仍不清楚。 尽管已经评估了 34 名 CKD 患者骨重建障碍的许多其他循环标志物，但它们的临床用途仍不清楚。

人类遗传学研究强调了无翼 (Wnt) 信号在骨量调节中的关键作用。 Wnt 是细胞外蛋白，激活后与细胞内经典和非经典 Wnt 信号通路相连。 发现它们与成骨细胞和破骨细胞的分化和功能有关 35，这对小梁和皮质骨量至关重要。 Wnt3a 和 Wnt10b，通过规范信号发挥作用；和 Wnt16，通过经典和非经典信号传导，诱导成骨细胞产生 OPG。 OPG 与破骨细胞诱导细胞因子 RANKL 结合，从而抑制破骨细胞分化。 成骨细胞 Wnt5a 通过激活 ROR2 依赖性非经典信号转导增强 RANK 诱导的破骨细胞分化。 相比之下，Wnt 4 和 Wnt 16 通过非经典信号直接作用于破骨细胞祖细胞，从而抑制 RANKL 诱导的破骨细胞形成。 除了这些关于成骨细胞谱系细胞影响破骨细胞前体的已知概念之外，最近的研究人员发现破骨细胞能够产生调节成骨细胞性能和骨形成的“断裂因子”。 一项研究表明，破骨细胞通过释放趋化因子鞘氨醇 1 磷酸 (S1P)、骨形态发生蛋白 6 (BMP6) 和 Wnt10b，募集骨祖细胞并促进矿化。 此外，发现破骨细胞产生 Wnt 10b 在骨吸收阶段通过增加 TGF-β 来介导矿化。 Wnt 信号在人类 CKD 和终末期肾病 (ESRD) 人群中的复杂作用仍需要探索。 现在使用几种治疗干预措施（活性维生素 D 类似物、磷酸盐结合剂、拟钙剂或手术甲状旁腺切除术）来调节矿物质紊乱，以减少 CKD-MBD 相关的临床后果。 拟钙剂，如西那卡塞，一种钙敏感受体 (CaSR) 的正变构调节剂，可增加 PTH 对细胞外钙的敏感性，并随后减少 PTH 分泌。 广泛的临床前研究表明，拟钙剂也能阻止甲状旁腺增生的进展。 联合随机临床试验 (RCT) 和 4 期研究证实了拟钙剂在临床上的多效性作用，包括降低升高的骨形成率/组织面积并改善高周转率骨病。 一些研究还证实，加入拟钙剂西那卡塞可以降低 SHPT 患者骨折的风险。 对接受西那卡塞治疗的 4 名 HD 患者进行的骨组织形态学研究显示骨纤维化、成骨细胞表面和类骨质相关参数减少。

尽管拟钙剂在甲状旁腺增生中的机制已得到明确探索，但其对骨重建部位破骨细胞和成骨细胞（基本多细胞单位）的影响仍不清楚。 一项研究表明，高细胞外钙通过钙敏感受体诱导成骨细胞的促有丝分裂作用。 然而，另一项对小鼠和人类成人破骨细胞和成骨细胞的体外研究表明，钙依赖性增加成骨细胞形成和减少破骨细胞形成/功能可能不是通过钙敏感受体，也不受拟钙剂的影响。 拟钙剂可能有任何其他机制，而不是通过影响这些成骨细胞上的钙或钙敏感受体。 基于以上信息，研究人员假设SHPT血液透析患者发生了包括Wnt变化在内的骨转换标志物。 此外，研究人员考虑了在西那卡塞相关骨合成代谢过程中发生的西那卡塞介导的骨转换变化的假设作用。