Cinacalcet 치료를 받는 부갑상선기능항진 투석 환자의 골표지자 및 골밀도 변화

이차성 부갑상샘기능항진증(SHPT)은 CKD-5D 환자의 대부분의 심혈관 및 골교체 장애의 기저에 있는 중요한 기전이며, 이는 매년 가장 높은 이환율과 사망률에 기여합니다. 진행성 신기능 저하 동안 인산염 배설을 손상시키고 비타민 D를 생체 활성화하지 못하면 부갑상선의 합성과 분비를 지속적으로 자극합니다. 증가된 혈청 인산염은 골세포 및 골아세포로부터 포스파토닌 섬유아세포 성장 인자 23(FGF-23) 방출을 자극합니다. 상승된 FGF-23은 SHPT를 더욱 악화시키는 신장 25(OH)-1-수산화효소를 하향 조절합니다. 장기간의 부갑상선 기능 활성화는 진행성 부갑상선 증식을 유발합니다. 부갑상선 비타민 D 수용체와 칼슘 감지 수용체의 하향 조절은 부갑상선 내에서 발생하며 주로 부갑상선 증식의 원인이 됩니다. 부갑상선기능항진증 및 미네랄 대사의 변화, 특히 고인산혈증은 신장 골이영양증 및 혈관 석회화(통칭 CKD-MBD로 알려짐)를 조절합니다. SHPT 동안 지속적으로 높은 PTH는 파골세포 재흡수 및 뼈 리모델링 속도를 자극하여 전형적인 섬유성 골염을 유발합니다. 지속적인 부갑상선 기능 항진증으로 인한 과도한 조골 세포 생존력 및 활동은 결과적인 골 경화증과 함께 골 흡수를 보상하기 위해 뒤따를 수 있습니다. 전이성 석회화 및 혈관 석회화는 세포외액의 칼슘 및 인 용해도 생성물 증가의 결과로 발생합니다. 최근에 형성된 뼈가 충분한 광물화 없이 빠르게 제거되기 때문에 전환율이 높은 상태에서는 광화도가 손상됩니다. 회전율이 높은 상태의 뼈는 정상 또는 회전율이 낮은 상태의 뼈보다 광물화가 낮고 섬유주 미세경도가 낮습니다. 미네랄 대 매트릭스 비율이 낮고 탄산 대 인산염 비율이 낮으면 뼈의 인성이 감소합니다. 또한 혈청과 연조직 모두에서 콜라겐 가교 이상이 관찰되었으며, 이는 이들 환자의 골질에 영향을 미쳤습니다. 높은 PTH는 또한 CKD 환자의 피질 및 섬유주 수준 모두에서 미세구조 손상을 생성합니다. 구체적으로, 만성 PTH 과잉 분비로 인해 피질골에서 증가된 이화작용 및 감소된 피질 두께가 주목된다; 반면 소주골에서는 소주질이 방해받은 소주의 두께 증가가 주목됩니다. 종합하면, SHPT 환자는 골격 골절의 위험이 더 높고 뼈의 양과 질 손실과 관련된 임상 결과가 좋지 않습니다.

임상적으로 뼈 조직형태계측법은 침입적이고 기술자에 의존하는 특성으로 인해 임상적으로 실행 불가능하지만 여전히 황금 표준으로 간주됩니다. 혈청 온전한 PTH(iPTH) 및 BSAP는 최근 신장 골이영양증을 구별하기 위한 회전율의 마커로 사용됩니다. 높은 혈청 iPTH 및 BSAP는 고전환성 골질환으로 간주되는 반면, 낮은 혈청 iPTH, 낮은 BSAP 및 정상 비타민 D 수치는 ABD(비역동성 골질환) 환자에서 발생합니다. 높은 수준의 BSAP와 함께 낮은 비타민 D 및 PTH 수준은 골연화증과 관련이 있습니다. Kidney Disease Outcomes Quality Initiative(K/DOQI) 가이드라인은 부갑상선 호르몬(iPTH)을 골교체에 대한 신뢰할 수 있는 대용 마커로 사용하고 iPTH는 병기 환자의 경우 150~300pg/ml-1의 목표 범위로 유지되어야 한다고 제안했습니다. 5 CKD 환자. 그러나 일부 연구33에서는 투석 환자의 iPTH와 조직 형태 측정 결과 사이에 불일치가 있음을 발견했습니다. 이러한 환자의 뼈 구조와 기능을 정확하게 측정하려면 뼈에서 유래한 뼈 형성 및 흡수 마커가 필요할 수 있습니다. 뼈 특이 알칼리성 포스파타제(BSAP), 오스테오칼신, 프로콜라겐 1형 N-말단 프로펩티드(P1NP)를 포함한 뼈 형성 마커는 조골세포 기능의 마커입니다. 타르타르산염 저항성 산성 포스파타제 5b(Trap-5b) 및 유형 I 콜라겐(CTX)의 C-말단 텔로펩티드와 같은 뼈 재흡수 마커는 파골 세포 수 및 기능의 마커입니다. Trap-5b 및 BSAP는 신장에서 제거되지 않으며 주로 CKD 환자에서 유용한 바이오마커로 사용됩니다. 오스테오칼신, P1NP 단량체 및 CTX는 신장에서 제거되며 CKD 환자 치료에 대한 유용성은 아직 불분명합니다. CKD 34 환자의 뼈 재형성 장애에 대한 다른 많은 순환 마커가 평가되었지만 임상적 용도는 아직 명확하지 않습니다.

인간 유전 연구는 골량 조절에서 날개 없는(Wnt) 신호 전달의 중요한 역할을 강조했습니다. Wnt는 활성화될 때 세포내 정식 및 비정규 Wnt 신호 전달 경로에 연결된 세포외 단백질입니다. 그것들은 섬유주 및 피질골 질량에 중요한 골아세포 및 파골세포 분화 및 기능35에 연루된 것으로 밝혀졌습니다. 표준 신호를 통해 작동하는 Wnt3a 및 Wnt10b; 정식 및 비정규 신호를 통해 작용하는 Wnt16은 조골세포에서 OPG 생성을 유도합니다. OPG는 파골세포 유도 사이토카인 RANKL에 결합하여 파골세포 분화를 억제한다. Osteoblast Wnt5a는 ROR2 의존적 비정규 신호를 활성화하여 RANK 유도 파골 세포 분화를 강화합니다. 대조적으로, Wnt 4 및 Wnt 16은 RANKL-유도 파골세포 형성을 억제하기 위해 파골세포 전구체에 비정규적 신호전달을 통해 직접적으로 작용한다. 골아세포-혈통 세포가 파골세포 전구체에 미치는 영향에 대한 이러한 알려진 개념 외에도 최근 연구자들은 파골세포가 골아세포 성능과 뼈 형성을 조절하는 '클라스토카인'을 생산할 수 있음을 발견했습니다. 한 연구에서는 파골세포가 골전구세포를 모집하고 케모카인 스핑고신 1 인산염(S1P), 뼈 형성 단백질 6(BMP6) 및 Wnt10b의 방출을 통해 광물화를 촉진한다는 것을 보여주었습니다. 또한, Wnt 10b의 파골세포 생산은 골 흡수 단계 동안 증가된 TGF-β를 통해 광물화를 매개하는 것으로 밝혀졌습니다. 인간 CKD 및 말기 신장 질환(ESRD) 인구에서 Wnt 신호 전달의 정교한 역할은 여전히 ​​탐색이 필요합니다. CKD-MBD 관련 임상적 결과를 줄이기 위해 미네랄 교란을 조절하기 위해 여러 치료 개입(활성 비타민 D 유사체, 인 결합제, 칼슘 유사 작용제 또는 수술적 부갑상선 절제술)이 요즘 사용됩니다. 칼슘 감지 수용체(CaSR)의 양성 알로스테릭 조절제인 cinacalcet과 같은 칼슘 유사체는 세포외 칼슘에 대한 PTH 민감성을 증가시키고 이어서 PTH 분비를 감소시킵니다. 광범위한 전임상 연구에서 칼슘 유사 작용이 부갑상선 증식증의 진행을 저지하는 것으로 나타났습니다. 무작위배정 임상시험(RCT)과 4상 연구를 결합하여 임상 근거에서 칼슘 유사 작용제의 다발성 효과를 확인했습니다. 여기에는 골 형성률 증가/조직 면적 증가와 고전환성 골 질환의 개선이 포함됩니다. 일부 연구는 또한 칼슘 유사 작용 cinacalcet을 추가하면 SHPT 환자의 골절 위험을 줄일 수 있음을 확인했습니다. cinacalcet 치료를 받는 4명의 헌팅턴병 환자에 대한 뼈 조직형태학적 연구에서 뼈 섬유화, 조골세포 표면 및 유골 관련 매개변수가 감소한 것으로 나타났습니다.

부갑상선 과형성에서 칼슘 유사 작용의 메커니즘이 명확하게 탐구되었지만 뼈 재형성 부위에서 파골 세포 및 조골 세포(기본 다세포 단위)에 미치는 영향은 여전히 ​​불분명합니다. 한 연구에서 높은 세포외 칼슘이 칼슘 감지 수용체를 통해 조골세포의 분열 촉진 작용을 유도한다는 사실이 밝혀졌습니다. 그러나 쥐와 인간의 성체 파골 세포 및 조골 세포에 대한 또 다른 시험관 내 연구에서는 칼슘 의존성 조골 세포 형성 증가 및 파골 세포 형성/기능 감소가 칼슘 감지 수용체를 통하지 않고 칼슘 유사 작용에 의해 영향을 받지 않을 수 있음을 입증했습니다. 칼슘 유사 작용은 이러한 조골 세포의 칼슘 또는 칼슘 감지 수용체에 대한 영향을 통하지 않는 다른 메커니즘을 가질 수 있습니다. 위의 정보를 바탕으로 조사자들은 SHPT 혈액투석 환자에서 Wnt 변화를 포함한 골교체 마커가 발생한다는 가설을 세웠습니다. 또한 연구자들은 cinacalcet 관련 뼈 동화 작용 과정에서 발생하는 cinacalcet 매개 뼈 전환 변화의 가상적 역할을 고려합니다.