Benmarkører og bentetthetsendringer hos hyperperparathyroiddialysepasienter under Cinacalcet-behandling

BAKGRUNN Sekundær hyperparatyreoidisme (SHPT) er en viktig mekanisme som ligger til grunn for de fleste kardiovaskulære og beinomsetningsforstyrrelser hos CKD-5D-pasienter, som bidrar med høyest morbiditet og dødelighet årlig. Forringelse av fosfatutskillelsen og manglende bioaktivering av vitamin D under progressiv forverring av nyrefunksjonen stimulerer kontinuerlig syntesen og sekresjonen av biskjoldbruskkjertler. Økt serumfosfat stimulerer frigjøringen av fosfatonin fibroblastvekstfaktor 23 (FGF-23) fra osteocytter og osteoblaster. Forhøyet FGF-23 nedregulerer renal 25(OH)-1-hydroksylase som ytterligere forverrer SHPT. Forlenget funksjonell aktivering av biskjoldbruskkjertelen fører til progressiv biskjoldbruskkjertelhyperplasi. Nedregulering av biskjoldbruskkjertelen vitamin D-reseptorer og kalsium-sensing reseptorer skjer i biskjoldbruskkjertelen, og er hovedsakelig ansvarlig for parathyroid hyperplasi. Hyperparathyroidisme og endring i mineralmetabolisme, spesielt hyperfosfatemi, modulerer renal osteodystrofi og vaskulær forkalkning (sammen kjent som CKD-MBD). Kontinuerlig høy PTH under SHPT stimulerer osteoklastisk resorpsjon og beinremodelleringshastigheter, noe som fører til klassisk osteitt fibrosa. Overdreven osteoblastlevedyktighet og aktivitet på grunn av vedvarende hyperparatyreoidisme kan følge for å kompensere for benresorpsjonen, med resulterende osteosklerose. Metastatisk forkalkning og vaskulær forkalkning oppstår som et resultat av økt kalsium- og fosfatløselighetsprodukt i ekstracellulær væske. Graden av mineralisering er svekket hos de med høy omsetningsstatus fordi det nylig dannede beinet fjernes raskt uten tilstrekkelig mineralisering. Ben fra en tilstand med høy omsetning har lavere mineralisering og lavere trabekulær mikrohardhet enn bein fra normale eller lav omsetningstilstander. Et lavt mineral-til-matrise-forhold og lavt karbonat-til-fosfat-forhold reduserer beinseigheten. Dessuten er det observert unormale kollagen-tverrbindinger i både serum og bløtvev, som var ansvarlige for beinkvaliteten hos disse pasientene. Høy PTH genererer også mikrostrukturell skade på både kortikale og trabekulære nivåer hos CKD-pasienter. Spesifikt, med kronisk overflødig PTH-sekresjon, er økt katabolisme og redusert kortikal tykkelse notert i kortikalt bein; mens det i trabekulært bein observeres økt trabekulær tykkelse med forstyrret trabekulær kvalitet. Til sammen har SHPT-pasienter en høyere risiko for skjelettfrakturer og dårlige kliniske resultater assosiert med både benmengde og tap av kvalitet.

Klinisk regnes benhistomorfometri fortsatt som gullstandarden, selv om det er klinisk umulig på grunn av dens invasive og teknikeravhengige natur. Serum intakt PTH (iPTH) og BSAP er nylig brukt som markører for omsetning for å diskriminere renal osteodystrofi. Høyt serum-iPTH og BSAP betraktes som beinsykdom med høy omsetning, mens lavt serum-iPTH, lavt BSAP og normale vitamin D-nivåer forekommer hos pasienter med adynamic bensykdom (ABD). Lave vitamin D- og PTH-nivåer i forbindelse med høye nivåer av BSAP er korrelert med osteomalaci. Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI)-retningslinjen bruker intakt parathyroidhormon (iPTH) som en pålitelig surrogatmarkør for beinomsetning og foreslo at iPTH bør opprettholdes i et målområde mellom 150 og 300 pg ml-1 for pasienter med stadium 5 CKD-pasienter. Noen studier33 fant imidlertid også uoverensstemmelser mellom iPTH og histomorfometrifunn hos dialysepasienter. Benavledede markører for bendannelse og resorpsjon kan være nødvendig for nøyaktig å måle beinstruktur og funksjon hos disse pasientene. Bendannelsesmarkører inkludert benspesifikk alkalisk fosfatase (BSAP), osteokalsin og prokollagen type-1 N-terminalt propeptid (P1NP) er markører for osteoblastfunksjon. Benresorpsjonsmarkører som tartratresistent sur fosfatase 5b (Trap-5b) og C-terminale telopeptider av type I kollagen (CTX) er markører for osteoklastantall og funksjon. Trap-5b og BSAP fjernes ikke av nyrene og brukes mest hos CKD-pasienter som nyttige biomarkører. Osteokalsin, P1NP-monomer og CTX fjernes av nyrene, og deres nytte ved behandling av CKD-pasienter er fortsatt uklar. Selv om mange andre sirkulerende markører for beinremodelleringsforstyrrelser hos CKD 34-pasienter har blitt evaluert, er deres kliniske bruk fortsatt ikke klart.

Human genetiske studier har fremhevet den avgjørende rollen til vingeløs (Wnt) signalering i benmasseregulering. Wnts er ekstracellulære proteiner som er knyttet til intracellulære kanoniske og ikke-kanoniske Wnt-signalveier når de er aktivert. De ble funnet å være involvert i osteoblast og osteoklastisk differensiering og funksjon35, som er kritiske for trabekulær og kortikal beinmasse. Wnt3a og Wnt10b, som virker gjennom kanonisk signalering; og Wnt16, som virker gjennom både kanonisk og ikke-kanonisk signalering, induserer produksjon av OPG i osteoblaster. OPG binder seg til det osteoklastinduserende cytokinet RANKL og hemmer derved osteoklastdifferensiering. Osteoblast Wnt5a potenserer RANK-indusert osteoklastdifferensiering ved å aktivere ROR2-avhengig ikke-kanonisk signalering. Derimot virker Wnt 4 og Wnt 16 direkte gjennom ikke-kanonisk signalering på osteoklastforløpere for å hemme RANKL-indusert osteoklastdannelse. I tillegg til disse kjente konseptene om osteoblast-avstamningscellers innflytelse på osteoklastforløpere, fant nyere forskere at osteoklaster er i stand til å produsere "klastokiner" som regulerer osteoblastytelse og beindannelse. En studie viste at osteoklaster rekrutterer osteoprogenitorer og fremmer mineralisering gjennom frigjøring av kjemokinsfingosin 1-fosfat (S1P), benmorfogenetisk protein 6 (BMP6) og Wnt10b. Videre viste osteoklastproduksjon av Wnt 10b å mediere mineralisering gjennom økt TGF-β under benresorpsjonsfasen. Den sofistikerte rollen til Wnt-signalering i den menneskelige CKD-populasjonen og end-stage renal disease (ESRD)-populasjonen krever fortsatt utforskning. Flere terapeutiske intervensjoner (aktive vitamin D-analoger, fosfatbindere, kalsimimetika eller kirurgisk paratyreoidektomi) brukes i dag for å modulere mineralforstyrrelser for å redusere de CKD-MBD-relaterte kliniske konsekvensene. Kalsimimetika, slik som cinacalcet, en positiv allosterisk modulator av kalsiumfølende reseptor (CaSR), øker PTH-følsomheten for ekstracellulært kalsium og reduserer deretter PTH-sekresjonen. Omfattende prekliniske studier har indikert at kalsimimetika også stopper utviklingen av parathyroidhyperplasi. Kombinerte randomiserte kliniske studier (RCT-er) og fase 4-studier bekreftet de pleiotropiske effektene av kalsimimetiske midler på klinisk grunnlag, inkludert reduksjon av forhøyet bendannelseshastighet/vevsareal med forbedring av bensykdommer med høy omsetning. Noen studier bekrefter også at tilsetning av kalsimimetisk cinacalcet kan redusere risikoen for brudd hos SHPT-pasienter. En benhistomorfologisk studie av 4 HS-pasienter under cinacalcet-behandling viste redusert benfibrose, osteoblastoverflate og osteoidrelaterte parametere.

Selv om mekanismer for kalsimimetikk i parathyreoideahyperplasi er tydelig utforsket, er effektene på osteoklaster og osteoblaster (grunnleggende flercellede enheter) på benremodelleringssteder fortsatt uklare. En studie viste at høyt ekstracellulært kalsium induserer mitogen virkning av osteoblaster via kalsiumfølende reseptorer. En annen in vitro-studie på mus og menneskelige voksne osteoklastiske og osteoblastiske celler viste imidlertid at kalsiumavhengig øker osteoblastdannelse og reduserer osteoklastdannelse/funksjon kanskje ikke gjennom kalsiumfølende reseptorer, og ikke påvirket av kalsimimetika. Kalsimimetikken kan ha andre mekanismer som ikke er gjennom effekter på kalsium- eller kalsiumfølende reseptorer på disse osteoblastene. Basert på informasjonen ovenfor, antok etterforskere at beinomsetningsmarkører inkludert Wnt-endringer forekommer hos SHPT-hemodialysepasienter. I tillegg vurderer etterforskere den hypotetiske rollen til cinacalcet-medierte benomsetningsendringer som skjedde i prosessen med cinacalcet-relatert benanabolisme.