Benmarkörer och bentäthetsförändringar hos hyperperparatyroiddialyspatienter under Cinacalcet-behandling

BAKGRUND Sekundär hyperparatyreoidism (SHPT) är en viktig mekanism som ligger bakom de flesta kardiovaskulära och benomsättningsstörningar hos CKD-5D-patienter, som årligen bidrar med högsta sjuklighet och dödlighet. Försämrad fosfatutsöndring och misslyckande med att bioaktivera vitamin D under progressiv njurfunktionsförsämring stimulerar kontinuerligt syntesen och utsöndringen av bisköldkörtlar. Ökat serumfosfat stimulerar frisättningen av fosfatonin fibroblasttillväxtfaktor 23 (FGF-23) från osteocyter och osteoblaster. Förhöjd FGF-23 nedreglerar renalt 25(OH)-1-hydroxylas vilket ytterligare försämrar SHPT. Förlängd funktionell aktivering av bisköldkörteln leder till progressiv bisköldkörtelhyperplasi. Nedreglering av bisköldkörtelvitamin D-receptorerna och kalciumavkännande receptorer sker inom bisköldkörteln, och är huvudsakligen ansvarig för bisköldkörtelhyperplasin. Hyperparatyreos och förändringar i mineralmetabolism, särskilt hyperfosfatemi, modulerar njurosteodystrofi och vaskulär förkalkning (tillsammans känd som CKD-MBD). Kontinuerligt högt PTH under SHPT stimulerar osteoklastisk resorption och benombildningshastigheter, vilket leder till klassisk osteit fibrosa. Överdriven osteoblastviabilitet och -aktivitet på grund av ihållande hyperparatyreoidism kan följa för att kompensera för benresorptionen, med resulterande osteoskleros. Metastatisk förkalkning och vaskulär förkalkning uppstår som ett resultat av ökad kalcium- och fosfatlöslighetsprodukt i extracellulär vätska. Graden av mineralisering försämras hos dem med hög omsättningsstatus eftersom det nyligen bildade benet avlägsnas snabbt utan tillräcklig mineralisering. Ben från ett högomsättningstillstånd har lägre mineralisering och lägre trabekulär mikrohårdhet än ben från normala eller lågomsättningstillstånd. Ett lågt mineral-till-matris-förhållande och lågt karbonat-till-fosfatförhållande minskar benets seghet. Dessutom har kollagen tvärbindande abnormiteter observerats i både serum och mjukvävnad, som var ansvariga för benkvaliteten hos dessa patienter. Högt PTH genererar också mikrostrukturella skador på både kortikala och trabekulära nivåer hos CKD-patienter. Specifikt, med kronisk överskott av PTH-sekretion, noteras ökad katabolism och minskad kortikal tjocklek i kortikalt ben; medan i trabekulärt ben noteras ökad trabekulär tjocklek med störd trabekulär kvalitet. Sammantaget har SHPT-patienter en högre risk för skelettfrakturer och dåliga kliniska resultat associerade med både benmängd och kvalitetsförlust.

Kliniskt anses benhistomorfometri fortfarande som guldstandarden även om den är kliniskt omöjlig på grund av dess invasiva och teknikerberoende natur. Serum intakt PTH (iPTH) och BSAP har nyligen använts som markörer för omsättning för att särskilja renal osteodystrofi. Högt iPTH och BSAP i serum anses vara bensjukdom med hög omsättning, medan låga iPTH-nivåer i serum, låga BSAP- och normala D-vitaminnivåer förekommer hos patienter med adynamic bensjukdom (ABD). Låga D-vitamin- och PTH-nivåer i samband med höga nivåer av BSAP är korrelerade med osteomalaci. Riktlinjerna för Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) använder intakt bisköldkörtelhormon (iPTH) som en pålitlig surrogatmarkör för benomsättning och föreslog att iPTH bör bibehållas inom ett målintervall mellan 150 och 300 pg ml-1 för patienter med stadium 5 CKD-patienter. Vissa studier33 fann dock avvikelser mellan iPTH och histomorfometrifynd hos dialyspatienter. Benhärledda markörer för benbildning och resorption kan krävas för att exakt mäta benstruktur och funktion hos dessa patienter. Benbildningsmarkörer inklusive benspecifikt alkaliskt fosfatas (BSAP), osteokalcin och prokollagen typ-1 N-terminal propeptid (P1NP) är markörer för osteoblastfunktion. Benresorptionsmarkörer såsom tartratresistent surt fosfatas 5b (Trap-5b) och C-terminala telopeptider av typ I kollagen (CTX) är markörer för osteoklastantal och funktion. Trap-5b och BSAP rensas inte av njurarna och används mest hos CKD-patienter som användbara biomarkörer. Osteokalcin, P1NP-monomer och CTX elimineras av njurarna, och deras användbarhet vid behandling av kroniska kroniska sjukdomar är fortfarande oklar. Även om många andra cirkulerande markörer för benremodelleringsstörningar hos CKD 34-patienter har utvärderats, är deras kliniska användningsområden fortfarande oklart.

Humangenetiska studier har belyst den avgörande rollen av vinglös (Wnt) signalering i benmassareglering. Wnts är extracellulära proteiner som är kopplade till intracellulära kanoniska och icke-kanoniska Wnt-signalvägar när de aktiveras. De visade sig vara inblandade i osteoblast- och osteoklastisk differentiering och funktion35, vilket är avgörande för trabekulär och kortikal benmassa. Wnt3a och Wnt10b, som verkar genom kanonisk signalering; och Wnt16, som verkar genom både kanonisk och icke-kanonisk signalering, inducerar produktion av OPG i osteoblaster. OPG binder till det osteoklastinducerande cytokinet RANKL och hämmar därigenom osteoklastdifferentiering. Osteoblast Wnt5a potentierar RANK-inducerad osteoklastdifferentiering genom att aktivera ROR2-beroende icke-kanonisk signalering. Däremot verkar Wnt 4 och Wnt 16 direkt genom icke-kanonisk signalering på osteoklastprogenitorer för att hämma RANKL-inducerad osteoklastbildning. Utöver dessa kända koncept om osteoblast-härstamningscellers inverkan på osteoklastprekursorer, fann nya forskare att osteoklaster kan producera "klastokiner" som reglerar osteoblastprestanda och benbildning. En studie visade att osteoklaster rekryterar osteoprogenitorer och främjar mineralisering genom frisättning av kemokinsfingosin 1-fosfat (S1P), benmorfogenetiskt protein 6 (BMP6) och Wnt10b. Vidare visade sig osteoklastproduktion av Wnt 10b förmedla mineralisering genom ökad TGF-β under benresorptionsfas. Den sofistikerade rollen av Wnt-signalering i populationen av human CKD och slutstadiet av njursjukdom (ESRD) kräver fortfarande utforskning. Flera terapeutiska ingrepp (aktiva vitamin D-analoger, fosfatbindare, kalcimimetika eller kirurgisk paratyreoidektomi) används idag för att modulera mineralstörningar för att minska de CKD-MBD-relaterade kliniska konsekvenserna. Kalcimimetika, såsom cinacalcet, en positiv allosterisk modulator av kalciumavkänningsreceptorn (CaSR), ökar PTH-känsligheten för extracellulärt kalcium och minskar därefter PTH-sekretionen. Omfattande prekliniska studier har visat att kalcimimetika också stoppar utvecklingen av bisköldkörtelhyperplasi. Kombinerade randomiserade kliniska studier (RCT) och fas 4-studier bekräftade de pleiotropa effekterna av kalcimimetiska medel på kliniska grunder, inklusive minskning av den förhöjda benbildningshastigheten/vävnadsarean med förbättring av benstörningar med hög omsättning. Vissa studier bekräftar också att tillsats av kalcimimetiskt cinacalcet kan minska risken för frakturer hos SHPT-patienter. En benhistomorfologisk studie av 4 HD-patienter under cinacalcetbehandling visade minskad benfibros, osteoblastyta och osteoidrelaterade parametrar.

Även om mekanismer för kalcimimetika vid bisköldkörtelhyperplasi är tydligt utforskade, är dess effekter på osteoklaster och osteoblaster (grundläggande multicellulära enheter) vid benremodelleringsställen fortfarande oklara. En studie visade att hög extracellulär kalcium inducerar mitogen verkan av osteoblaster via kalciumavkännande receptorer. En annan in vitro-studie på mus och mänskliga vuxna osteoklastiska och osteoblastiska celler visade dock att den kalciumberoende ökar osteoblastbildningen och minskar osteoklastbildningen/-funktionen kanske inte genom de kalciumavkännande receptorerna och inte påverkas av kalcimimetika. Kalcimimetika kan ha andra mekanismer än effekter på kalcium- eller kalciumavkännande receptorer på dessa osteoblaster. Baserat på ovanstående information antog utredarna att benomsättningsmarkörer inklusive Wnt-förändringar förekommer hos SHPT-hemodialyspatienter. Dessutom överväger utredarna den hypotetiska rollen av cinacalcetmedierade benomsättningsförändringar som inträffade i processen med cinacalcetrelaterad benanabolism.