Marqueurs osseux et modifications de la densité osseuse chez les patients sous dialyse hyperperparathyroïdienne sous traitement par Cinacalcet

CONTEXTE L'hyperparathyroïdie secondaire (SHPT) est un mécanisme important sous-jacent à la plupart des troubles cardiovasculaires et du remodelage osseux chez les patients CKD-5D, qui contribuent à la morbidité et à la mortalité les plus élevées chaque année. L'altération de l'excrétion de phosphate et l'incapacité à bioactiver la vitamine D lors de la détérioration progressive de la fonction rénale stimulent en permanence la synthèse et la sécrétion des glandes parathyroïdes. L'augmentation du phosphate sérique stimule la libération du facteur de croissance des fibroblastes phosphatonine 23 (FGF-23) par les ostéocytes et les ostéoblastes. Un FGF-23 élevé régule à la baisse la 25(OH)-1-hydroxylase rénale qui détériore davantage la SHPT. L'activation fonctionnelle prolongée de la glande parathyroïde conduit à une hyperplasie parathyroïdienne progressive. La régulation à la baisse des récepteurs parathyroïdiens de la vitamine D et des récepteurs sensibles au calcium se produit dans la glande parathyroïde et est principalement responsable de l'hyperplasie parathyroïdienne. L'hyperparathyroïdie et l'altération du métabolisme minéral, en particulier l'hyperphosphatémie, modulent l'ostéodystrophie rénale et la calcification vasculaire (appelées ensemble CKD-MBD). Une PTH continuellement élevée pendant la SHPT stimule la résorption ostéoclastique et les taux de remodelage osseux, ce qui conduit à une ostéite fibreuse classique. Une viabilité et une activité excessives des ostéoblastes en raison d'une hyperparathyroïdie persistante peuvent suivre pour compenser la résorption osseuse, avec une ostéosclérose résultante. La calcification métastatique et la calcification vasculaire se produisent en raison de l'augmentation de la solubilité du produit de calcium et de phosphate dans le liquide extracellulaire. Le degré de minéralisation est altéré chez ceux qui ont un statut de renouvellement élevé car l'os récemment formé est rapidement éliminé sans minéralisation adéquate. Les os d'un état de rotation élevée ont une minéralisation et une microdureté trabéculaire inférieures à celles des os d'états normaux ou à faible rotation. Un faible rapport minéral/matrice et un faible rapport carbonate/phosphate réduisent la ténacité osseuse. De plus, des anomalies de réticulation du collagène ont été observées à la fois dans le sérum et les tissus mous, responsables de la qualité osseuse chez ces patients. Une PTH élevée génère également des dommages microstructuraux aux niveaux cortical et trabéculaire chez les patients atteints d'IRC. Plus précisément, avec une sécrétion excessive chronique de PTH, un catabolisme accru et une diminution de l'épaisseur corticale sont notés dans l'os cortical ; alors que dans l'os trabéculaire, on note une épaisseur trabéculaire accrue avec une qualité trabéculaire perturbée. Pris ensemble, les patients SHPT ont un risque plus élevé de fractures squelettiques et de mauvais résultats cliniques associés à la fois à la perte de quantité et de qualité osseuse.

Cliniquement, l'histomorphométrie osseuse est toujours considérée comme l'étalon-or bien que cliniquement irréalisable en raison de sa nature invasive et dépendante du technicien. La PTH intacte sérique (iPTH) et la BSAP sont récemment utilisées comme marqueurs de renouvellement pour discriminer l'ostéodystrophie rénale. Une iPTH et une BSAP sériques élevées sont considérées comme une maladie osseuse à fort renouvellement, alors qu'une iPTH sérique faible, une BSAP faible et des taux normaux de vitamine D surviennent chez les patients atteints d'une maladie osseuse adynamique (ABD). De faibles niveaux de vitamine D et de PTH associés à des niveaux élevés de BSAP sont corrélés à l'ostéomalacie. Les directives de la Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) utilisent l'hormone parathyroïdienne intacte (iPTH) comme marqueur de substitution fiable du remodelage osseux et suggèrent que l'iPTH doit être maintenue dans une plage cible comprise entre 150 et 300 pg ml-1 pour les patients atteints de stade 5 patients IRC. Cependant, certaines études33 ont également trouvé des divergences entre les résultats de l'iPTH et de l'histomorphométrie chez les patients dialysés. Des marqueurs osseux de la formation et de la résorption osseuses peuvent être nécessaires pour mesurer avec précision la structure et la fonction osseuses chez ces patients. Les marqueurs de la formation osseuse, y compris la phosphatase alcaline spécifique de l'os (BSAP), l'ostéocalcine et le propeptide N-terminal du procollagène de type 1 (P1NP) sont des marqueurs de la fonction des ostéoblastes. Les marqueurs de résorption osseuse tels que la phosphatase acide tartrate-résistante 5b (Trap-5b) et les télopeptides C-terminaux du collagène de type I (CTX) sont des marqueurs du nombre et de la fonction des ostéoclastes. Trap-5b et BSAP ne sont pas éliminés par les reins et sont principalement utilisés chez les patients atteints d'IRC en tant que biomarqueurs utiles. L'ostéocalcine, le monomère P1NP et le CTX sont éliminés par les reins, et leur utilité dans le traitement des patients atteints d'IRC reste incertaine. Bien que de nombreux autres marqueurs circulants pour les troubles du remodelage osseux chez les patients CKD 34 aient été évalués, leurs utilisations cliniques ne sont toujours pas claires.

Des études génétiques humaines ont mis en évidence le rôle crucial de la signalisation sans ailes (Wnt) dans la régulation de la masse osseuse. Les Wnt sont des protéines extracellulaires qui sont liées aux voies de signalisation Wnt canoniques et non canoniques intracellulaires lorsqu'elles sont activées. Ils se sont avérés impliqués dans la différenciation et la fonction des ostéoblastes et des ostéoclastes35, qui sont essentielles pour la masse osseuse trabéculaire et corticale. Wnt3a et Wnt10b, agissant par signalisation canonique ; et Wnt16, agissant à la fois par la signalisation canonique et non canonique, induisent la production d'OPG dans les ostéoblastes. L'OPG se lie à la cytokine RANKL induisant les ostéoclastes et inhibe ainsi la différenciation des ostéoclastes. L'ostéoblaste Wnt5a potentialise la différenciation des ostéoclastes induite par RANK en activant la signalisation non canonique dépendante de ROR2. En revanche, Wnt 4 et Wnt 16 agissent directement via une signalisation non canonique sur les progéniteurs d'ostéoclastes pour inhiber la formation d'ostéoclastes induite par RANKL. En plus de ces concepts connus sur l'influence des cellules de la lignée des ostéoblastes sur les précurseurs des ostéoclastes, des chercheurs récents ont découvert que les ostéoclastes sont capables de produire des «clastokines» qui régulent les performances des ostéoblastes et la formation osseuse. Une étude a démontré que les ostéoclastes recrutent des ostéoprogéniteurs et favorisent la minéralisation par la libération de chimiokine sphingosine 1 phosphate (S1P), de protéine morphogénétique osseuse 6 (BMP6) et de Wnt10b. En outre, la production d'ostéoclastes de Wnt 10b s'est avérée médier la minéralisation par une augmentation du TGF-β pendant la phase de résorption osseuse. Le rôle sophistiqué de la signalisation Wnt dans la population humaine d'IRC et d'insuffisance rénale terminale (IRT) nécessite encore d'être exploré. Plusieurs interventions thérapeutiques (analogues actifs de la vitamine D, chélateurs de phosphate, calcimimétiques ou parathyroïdectomie chirurgicale) sont aujourd'hui utilisées pour moduler les perturbations minérales afin de réduire les conséquences cliniques liées à la CKD-MBD. Les calcimimétiques, tels que le cinacalcet, un modulateur allostérique positif du récepteur sensible au calcium (CaSR), augmentent la sensibilité de la PTH au calcium extracellulaire et réduisent par la suite la sécrétion de PTH. Des études précliniques approfondies ont indiqué que les calcimimétiques arrêtent également la progression de l'hyperplasie parathyroïdienne. Des essais cliniques randomisés (ECR) combinés et des études de phase 4 ont confirmé les effets pléiotropes des agents calcimimétiques sur le plan clinique, y compris la réduction du taux de formation osseuse élevé/de la surface tissulaire avec une amélioration des troubles osseux à fort renouvellement. Certaines études confirment également que l'ajout de cinacalcet calcimimétique peut réduire le risque de fractures chez les patients SHPT. Une étude histomorphologique osseuse de 4 patients HD sous traitement au cinacalcet a révélé une diminution de la fibrose osseuse, de la surface des ostéoblastes et des paramètres liés aux ostéoïdes.

Bien que les mécanismes des calcimimétiques dans l'hyperplasie parathyroïdienne soient clairement explorés, ses effets sur les ostéoclastes et les ostéoblastes (unités multicellulaires de base) au niveau des sites de remodelage osseux ne sont toujours pas clairs. Une étude a révélé qu'un calcium extracellulaire élevé induit une action mitogène des ostéoblastes via des récepteurs sensibles au calcium. Cependant, une autre étude in vitro sur des cellules ostéoclastiques et ostéoblastiques adultes de souris et d'humains a démontré que l'augmentation dépendante du calcium de la formation d'ostéoblastes et la diminution de la formation/fonction des ostéoclastes pourraient ne pas passer par les récepteurs de détection du calcium et ne pas être affectées par les calcimimétiques. Les calcimimétiques pourraient avoir d'autres mécanismes que des effets sur le calcium ou les récepteurs de détection du calcium sur ces ostéoblastes. Sur la base des informations ci-dessus, les chercheurs ont émis l'hypothèse que les marqueurs du remodelage osseux, y compris les changements Wnt, se produisent chez les patients hémodialysés SHPT. En outre, les chercheurs considèrent le rôle hypothétique des modifications du renouvellement osseux induites par le cinacalcet dans le processus d'anabolisme osseux lié au cinacalcet.