全身性エリテマトーデス患者におけるKPG-818の安全性と忍容性、薬物動態、および予備的有効性を評価するための第1b / 2a相多施設研究 (Lupus)

包含基準は次のとおりです。

1. -インフォームドコンセントフォーム（ICF）に署名した時点で18歳以上の男性または女性。
2. 体格指数 (BMI) が 18 ～ 40 kg/m2 であること。
3. -訪問スケジュールおよびその他のプロトコル要件を順守することができ、喜んで順守します。
4. SLEの2019 EULAR / ACR基準に従ってSLEと診断されました（付録1を参照）。

5. 以下に説明する SLE アクティビティの要件を満たす:

   • 治験責任医師の意見では、疾患活動性が安定しており、治験期間中に予想されるSLE治療の変更または増加が必要ない場合、治験の第1b相部分では、活動性SLEの有無にかかわらず患者を登録することができます。 . 患者が SLE 治療の安定した標準治療を受けている場合、これは選択基準 No. 11 に準拠する必要があります。
   • 研究のフェーズ2aの部分では、患者はスクリーニング訪問時に全身性エリテマトーデス疾患活動指数（SLEDAI-2K）スコアが6ポイント以上、ベースライン訪問時にSLEDAI-2K臨床スコアが4ポイント以上である必要があります。 「臨床」スコアは、免疫学的測定を含む尿または血液検査結果に起因するポイントを含まない SLEDAI-2K 評価スコアです。 SLEDAI-2K の神経学的記述子は、SLEDAI 試験の登録基準にはカウントされません。 さらに、患者は、経口コルチコステロイド（OCS）、抗マラリア薬、または免疫抑制薬の少なくとも1つを使用して、SLE治療の安定した標準治療を受けている必要があります（許可された薬物および用量については、包含基準No. 11を参照）。

6. -SLEに関連する陽性自己抗体のスクリーニングで記録された履歴または存在。これには、次の少なくとも1つが含まれている必要があります。

   • -力価が1:80以上の抗核抗体（ANA）検査が陽性。
   • 正常以上に上昇した抗 dsDNA 抗体。
   • 抗スミス抗体が正常以上に上昇。

7. 出産の可能性がある女性 (WOCBP) は、次のことを行う必要があります。

   • 研究療法を開始する前に治験責任医師によって検証された2つの血清妊娠検査が陰性であること. -WOCBPは、研究中および研究治療の終了後に進行中の妊娠検査に同意する必要があります。 これは、患者が異性愛者との接触を真に控えている場合にも当てはまります。
   • 異性愛者との接触を真に避けることを誓約するか (これは毎月確認し、情報源を文書化する必要があります)、信頼できる避妊法を 2 種類同時に使用することに同意してください。 1 つは非常に効果的な方法であり、もう 1 つは効果的な (バリア) 方法である必要があり (詳細については、付録 5 を参照)、両方とも、治験薬 (IMP) を開始する少なくとも 28 日前に、研究療法中に中断することなく実施する必要があります (投与中断を含む）、および研究療法の中止後28日間。
8. 男性患者は以下を行う必要があります: 研究に参加している間、WOCBP との性的接触中に、真の禁欲を実践するか、バリア避妊法 (男性用ラテックス コンドームまたは天然の [動物] 膜 [例えば、ポリウレタン] で作られていない非ラテックス コンドーム) を使用することに同意します。精管切除が成功したとしても、治験薬中止後少なくとも 90 日間。 男性患者は、治療期間中および KPG-818 の中止後少なくとも 90 日間、精液または精子を提供しないことに同意する必要があります。
9. 閉経後の女性患者は、スクリーニング来院時に卵胞刺激ホルモン（FSH）の血中濃度が40mIU/mL以上であることを証明しなければなりません。 FSH 値が 40 mIU/mL 以上ではない 60 歳以上の女性は、治験責任医師の裁量および治験依頼者との協議により含めることができます (詳細については、付録 5 を参照してください)。

10. すべての患者は次のことを行う必要があります。

    • KPG-818 には潜在的な催奇形性リスクがあることを理解してください。
    • KPG-818 を他の人と共有しないことに同意します。
    • 妊娠予防計画に記載されているように、妊娠の予防措置と胎児への曝露のリスクについて相談を受けてください。

11. 研究のフェーズ 2a の部分では、患者は、経口コルチコステロイド、抗マラリア薬、または免疫抑制剤の少なくとも 1 つを使用して、SLE 治療の安定した標準治療を受けている必要があります。

    1. OCSを服用している場合は、スクリーニング訪問の4週間以上前に治療を受けなければならず、ベースライン訪問の少なくとも4週間前に20 mg /日以下の安定したプレドニゾンまたは同等の用量を維持する必要があります。

    2. -抗マラリア薬（ヒドロキシクロロキン、クロロキン、またはキナクリン）を服用している場合は、スクリーニング訪問の8週間以上前に治療を受け、スクリーニング訪問の4週間以上前から安定した用量でなければなりません。 次の用量の抗マラリア薬が許可されています。

       • ヒドロキシクロロキン (≤ 400 mg/日)
       • クロロキン (≤ 500 mg/日)
       • キナクリン (≤ 200 mg/日)

    3. 許可された免疫抑制剤を服用している場合は、スクリーニング訪問の8週間以上前に治療を受け、スクリーニング訪問の前に4週間以上安定した用量でなければなりません。 以下の免疫抑制剤の 1 つだけが、指定された用量で許可されています。

       • ミコフェノール酸モフェチル (≤ 2 g/日) またはミコフェノール酸 (≤ 1.44 g/日)
       • アザチオプリン (≤ 200 mg/日)
       • メトトレキサート (≤ 20 mg/週)
       • レフルノミド (≤ 20 mg/日)
    4. NSAIDまたはその他の定期的に投与される鎮痛薬を服用している場合、ベースライン来院の4週間以上前に治療が開始され、ベースライン来院前の過去2週間以内に投薬が変更されていない場合、これらは許可されます。
    5. 免疫抑制剤、抗マラリア剤、またはOCSが中止された場合、最後の投与はスクリーニング訪問の4週間以上前でなければなりません。
12. 患者は、スクリーニングの3か月前からKPG-818の最後の投与の3か月後まで、献血（または血液の成分）を提供しないことに同意する必要があります。
13. -患者は、研究期間中、該当する医師会および治験責任医師からの推奨事項に従ってCOVID-19感染のリスクを軽減するための予防措置を順守し、COVID-19ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）検査を受けることをいとわない必要があります。治験責任医師の判断および/または地域の要件に基づいて必要です。

除外基準は次のとおりです。

1. 事前に指定された時間内の禁止薬物の使用 (各薬物クラスに必要なウォッシュアウト期間の詳細については、付録 6 を参照してください)。

2. スクリーニングで以下のいずれかが指摘されている（フェーズ1bでは第1週[1日目]の6週間前、フェーズ2aでは第1週[1日目]の4週間前）：

   • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) > 2.0 × ULN
   • アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) > 2.0 × ULN
   • -総ビリルビン> 1.5×ULN（ギルバート症候群による場合を除く）
   • 血清クレアチニン > 2.5 mg/dL (または > 221 μmol/L)
   • 好中球数 < 1500/μL (または < 1.5 × 109/L) (好中球減少症が SLE に関連している場合は < 1000/μL [または < 1.0 × 109/L])
   • 血小板数 < 50,000/µL (または < 50 × 109/L) (血小板減少症が SLE に関連している場合は < 25,000/µL [または < 25 × 109/L])
   • ヘモグロビン < 8 g/dL (または < 80 g/L) (< 7 g/dL [または < 70 g/L] SLE に関連する場合)
3. -推定糸球体濾過率（eGFR）が<60 mL /分/ 1.73 スクリーニング時のm2（CKD-EPI式）。
4. -クレアチニン比に対するスポット尿タンパク質（sUPCR）> 2000 mg / g（226 mg / mmol、おおよそのタンパク尿の推定値として> 2 g /日） スクリーニング。
5. -活動性および/または不安定な精神神経SLE（例えば、発作、精神病、急性錯乱状態、脳血管障害、無菌性髄膜炎、または多発性神経障害を含む精神神経SLE）。
6. -スクリーニング時のB型肝炎ウイルス（HBV）、C型肝炎ウイルス（HCV）、またはヒト免疫不全ウイルス（HIV-1およびHIV-2）の陽性血清検査。 スクリーニング検査が陽性で、確認検査が陰性の場合、患者は登録される場合があります（詳細については、付録 3 を参照）。 例外：HCV抗体陽性の患者は、HCV感染の治癒が確認され、スクリーニングの3か月以上前に治療の完了が文書化されており、スクリーニング時にHCVが検出されてはならない場合、登録することができます。
7. -スクリーニング前6か月以内の重度の全身性細菌、ウイルス、真菌、抗酸菌、または寄生虫感染の活動性または病歴（入院またはIV抗生物質が必要）。
8. -現在または最近（スクリーニングから4週間以内）の感染の徴候または症状。ただし、爪床の真菌感染、解決した口腔または膣カンジダ症、または軽度の感染（例：風邪、ウイルス性胃腸炎、尿路感染症）を除く治験責任医師の判断で、ベースライン来院前に完全に解決した。
9. -重度の再発性の播種性ウイルス感染、特にHSV-1、HSV-2、VZV、CMVなどのヘルペスウイルス（例：ヘルペス脳炎、眼ヘルペス、播種性帯状疱疹、CMV大腸炎）治験責任医師の判断による。 再発とは、過去 2 年間に 2 つ以上のエピソードがあること、および/またはスクリーニングから 3 か月以内に 1 つのエピソードがあることと定義されます。
10. -先天性または後天性免疫不全、脾臓摘出術、または患者が感染しやすくなる基礎疾患の既知の病歴。
11. -活動性結核（TB）または不完全に治療された結核の病歴、または陽性のQuantiFERON®-TB Goldテスト。 患者の最初の結核検査結果が不確定な場合は、検査を 1 回繰り返すことができます。 検査結果が再び不確定（または陽性）である場合、患者は研究から除外されます。 スクリーニング前に潜伏結核の適切な標準治療を完了したという記録があり、他の危険因子、放射線所見、または潜伏結核または活動性結核を裏付ける物的証拠がない患者については、陽性または不確定な結果の例外が設けられる場合があります。
12. -スクリーニングから5年以内の悪性腫瘍の病歴。例外は、基底細胞または扁平上皮上皮内細胞 皮膚がんまたは再発の証拠なしで治療された子宮頸部の上皮内がん。
13. -スクリーニングから12か月以内の血栓塞栓性イベントを伴う抗リン脂質症候群の病歴または適切な抗凝固療法を受けていない。 ただし、抗リン脂質抗体単独の存在 (血栓塞栓イベントの病歴なし) は除外されません。
14. その他の非SLEによる炎症性関節疾患または皮膚疾患、混合性結合組織疾患、強皮症、および/またはオーバーラップ症候群。 SLE と重複する関節リウマチ (すなわち RUPUS) については、医療モニターとの話し合いの後、びらん性関節疾患のない例外が認められる場合があります。 SLE および二次シェーグレン症候群の患者は除外されません。
15. -治験責任医師の意見では、患者の参加を妨げるSLEに関連しない、臨床的に重要な、不安定な、または制御されていない急性または慢性疾患。
16. -スクリーニング前の1年以内に全身性コルチコステロイドの使用を必要とした付随状態（喘息など）。 吸入コルチコステロイドの使用は排他的ではありません。
17. -調査官の判断に基づくスクリーニング前の1年以内のアルコールまたは薬物乱用の履歴。
18. -スクリーニングで尿中薬物検査が陽性である（付録3を参照）。ただし、患者が許可された併用薬の有効な処方箋を持っている場合、または薬物乱用/依存が治験責任医師の判断で除外されている場合を除きます。
19. -スクリーニング前の12週間以内の大手術の履歴、または研究中の計画された大手術。
20. -臨床的に重大なECG異常、またはスクリーニング時の補正QT（QTc）間隔値が480ミリ秒を超える場合、治験責任医師の意見では、患者の参加が妨げられます。
21. 妊娠中または授乳中の女性。
22. 治験責任医師の意見では、COVID-19感染を示唆している可能性がある徴候または症状。 スクリーニング中に実施されたCOVID-19 PCR検査の結果が陰性の場合、患者は研究への参加を許可される場合があります。
23. -治験薬またはプラセボのいずれかの成分に対する既知のアレルギー反応。