Vaiheen 1b/2a monikeskustutkimus, jolla arvioidaan KPG-818:n turvallisuutta ja siedettävyyttä, farmakokinetiikkaa ja alustavaa tehoa potilailla, joilla on systeeminen lupus erythematosus (Lupus)

Osallistumiskriteerit on lueteltu seuraavasti:

1. Mies tai nainen, joka on vähintään 18-vuotias tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) allekirjoitushetkellä.
2. Painoindeksi (BMI) 18-40 kg/m2.
3. Pystyy ja haluaa noudattaa vierailuaikataulua ja muita protokollavaatimuksia.
4. Diagnoosi SLE vuoden 2019 EULAR/ACR-kriteerien mukaisesti SLE:lle (katso liite 1).

5. SLE-toiminnan vaatimusten täyttäminen alla kuvatulla tavalla:

   • Tutkimuksen vaiheen 1b osaan voidaan ottaa potilaita, joilla on aktiivinen SLE tai ei, jos sairauden aktiivisuus on tutkijan mielestä vakaa eikä SLE-hoitoon ole odotettavissa muutoksia tai lisäyksiä tutkimuksen ajaksi. . Jos potilaat saavat vakaata standardihoitoa SLE-hoidon vuoksi, tämän tulee täyttää sisällyttämiskriteerit nro 11.
   • Tutkimuksen vaiheen 2a osassa potilaiden systeemisen lupus erythematosus -taudin aktiivisuusindeksin (SLEDAI-2K) pistemäärän on oltava ≥ 6 pistettä seulontakäynnillä ja SLEDAI-2K:n kliinisen pistemäärän ≥ 4 pistettä lähtötilanteessa. "Kliininen" pistemäärä on SLEDAI-2K-arviointipisteet ilman pisteitä, jotka johtuvat virtsan tai veren laboratoriotuloksista, mukaan lukien immunologiset mittaukset. SLEDAI-2K:n neurologisia kuvauksia ei oteta huomioon SLEDAI-tutkimukseen pääsykriteereissä. Lisäksi potilaan tulee olla SLE-hoidon vakaassa standardihoidossa vähintään yhdellä seuraavista: oraaliset kortikosteroidit (OCS), malarialääkkeet tai immunosuppressantit (katso hyväksymiskriteerit nro 11 sallitut lääkkeet ja annokset).

6. Dokumentoitu historia tai läsnäolo SLE:hen liittyvien positiivisten autovasta-aineiden seulonnassa, jonka tulee sisältää vähintään yksi seuraavista:

   • Positiivinen antinukleaarinen vasta-aine (ANA) testi, jonka tiitteri on 1:80 tai suurempi.
   • Anti-dsDNA-vasta-aineet kohonneet normaalin yläpuolelle.
   • Anti-Smith-vasta-aine kohonnut normaalin yläpuolelle.

7. Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) tulee:

   • Tee 2 negatiivista seerumin raskaustestiä, jotka tutkija on vahvistanut ennen tutkimushoidon aloittamista, 1 seulonnassa ja uudelleen 3 päivän sisällä ennen ensimmäisen KPG-818-annoksen ottamista, ja tee sitten negatiivinen virtsaraskaustesti lähtötasolla ennen annostelua. WOCBP:n on hyväksyttävä jatkuva raskaustesti tutkimuksen aikana ja tutkimushoidon päätyttyä. Tämä pätee, vaikka potilas harjoittaisi todellista pidättäytymistä heteroseksuaalisesta kontaktista.
   • Sitoudu joko todelliseen pidättäytymiseen heteroseksuaalisista kontakteista (joka on tarkistettava kuukausittain ja lähdedokumentoitava) tai suostu käyttämään kahta luotettavaa ehkäisyä samanaikaisesti. Yhden on oltava erittäin tehokas menetelmä ja 1 ylimääräinen tehokas (este)menetelmä (katso lisätietoja liitteestä 5), ja molempia on harjoitettava keskeytyksettä, vähintään 28 päivää ennen tutkimuslääkkeen (IMP) aloittamista tutkimushoidon aikana ( annosten keskeytykset mukaan lukien) ja 28 päivän ajan tutkimushoidon lopettamisen jälkeen.
8. Miespotilaiden tulee: Harjoitella todellista pidättymistä tai suostua käyttämään esteehkäisyä (miesten lateksikondomi tai ei-lateksikondomi EI valmistettu luonnollisesta [eläin]kalvosta [esimerkiksi polyuretaanista]) seksuaalisen kanssakäymisen aikana WOCBP:n kanssa tutkimukseen osallistumisen aikana, ja vähintään 90 päivää IMP-hoidon lopettamisen jälkeen, vaikka hänelle olisi tehty onnistunut vasektomia. Miespotilaiden on suostuttava olemaan luovuttamatta siemennestettä tai siittiöitä hoitojakson aikana ja vähintään 90 päivään KPG-818-hoidon lopettamisen jälkeen.
9. Postmenopausaalisilla naispotilailla on osoitettava, että follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) pitoisuus veressä on ≥ yli 40 mIU/ml seulontakäynnillä. Yli 60-vuotiaat naiset, joiden FSH-arvot eivät ole yhtä suuret tai suuremmat kuin 40 mIU/ml, voidaan ottaa mukaan tutkijan harkinnan mukaan ja neuvotellen sponsorin kanssa (katso lisätietoja liitteestä 5).

10. Kaikkien potilaiden tulee:

    • Ymmärrä, että KPG-818:lla voi olla mahdollinen teratogeeninen riski.
    • Hyväksy, ettet jaa KPG-818:aa toisen henkilön kanssa.
    • Saat neuvoja raskauden ehkäisysuunnitelmassa kuvatuista raskauden varotoimista ja sikiön altistumisen riskeistä.

11. Tutkimuksen vaiheen 2a osassa potilaan tulee olla SLE-hoidon vakaassa normaalihoidossa vähintään yhdellä seuraavista: suun kautta otettava kortikosteroidi, malarialääke tai immunosuppressantti:

    1. Jos käytät OCS:ää, hänen on oltava hoidossa ≥ 4 viikkoa ennen seulontakäyntiä, ja sitä on jatkettava vakaalla annoksella ≤ 20 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa vähintään 4 viikkoa ennen lähtötilannekäyntiä.

    2. Jos käytät malarialääkettä (hydroksiklorokiini, klorokiini tai kinakriini), on oltava hoidossa vähintään 8 viikkoa ennen seulontakäyntiä ja oltava vakaalla annoksella ≥ 4 viikkoa ennen seulontakäyntiä. Malarialääkkeet ovat sallittuja seuraavina annoksina:

       • Hydroksiklorokiini (≤ 400 mg/vrk)
       • Klorokiini (≤ 500 mg/vrk)
       • Kinakriini (≤ 200 mg/vrk)

    3. Jos käytät sallittuja immunosuppressantteja, sinun on oltava hoidossa vähintään 8 viikkoa ennen seulontakäyntiä ja oltava vakaalla annoksella ≥ 4 viikkoa ennen seulontakäyntiä. Vain yksi alla olevista immunosuppressanteista on sallittu ilmoitetuilla annoksilla:

       • Mikofenolaattimofetiili (≤ 2 g/vrk) tai mykofenolihappo (≤ 1,44 g/vrk)
       • Atsatiopriini (≤ 200 mg/vrk)
       • Metotreksaatti (≤ 20 mg/viikko)
       • Leflunomidi (≤ 20 mg/vrk)
    4. Jos käytät tulehduskipulääkkeitä tai muita säännöllisesti annettuja kipulääkkeitä, ne ovat sallittuja, jos hoito aloitettiin ≥ 4 viikkoa ennen lähtötilannekäyntiä eikä annosta ole muutettu viimeisen 2 viikon aikana ennen lähtötilannekäyntiä.
    5. Jos immunosuppressanttien, malarialääkkeiden tai OCS-hoito lopetetaan, viimeisen annoksen on oltava yli 4 viikkoa ennen seulontakäyntiä.
12. Potilaiden on suostuttava olemaan luovuttamatta verta (tai mitään veren komponenttia) 3 kuukautta ennen seulontaa ja 3 kuukautta viimeisen KPG-818-annoksen jälkeen.
13. Potilaiden on oltava valmiita noudattamaan varotoimenpiteitä COVID-19-infektion riskin vähentämiseksi soveltuvien lääketieteellisten järjestöjen ja tutkijan suositusten mukaisesti tutkimuksen keston ajan, ja heillä on oltava COVID-19-polymeraasiketjureaktio (PCR) -testi. tarvitaan tutkijan arvion ja/tai paikallisten vaatimusten perusteella.

Poissulkemiskriteerit on lueteltu seuraavasti:

1. Kiellettyjen lääkkeiden käyttö ennalta määrätyssä ajassa (katso liite 6 kunkin lääkeluokan vaaditusta huuhtoutumisajasta).

2. Mikä tahansa seuraavista havaittiin seulonnassa (6 viikon sisällä ennen viikkoa 1 [päivä 1] vaiheessa 1b, 4 viikon sisällä ennen viikkoa 1 [päivä 1] vaiheessa 2a):

   • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) > 2,0 × ULN
   • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) > 2,0 × ULN
   • Kokonaisbilirubiini > 1,5 × ULN (ellei se johdu Gilbertin oireyhtymästä)
   • Seerumin kreatiniini > 2,5 mg/dl (tai > 221 μmol/l)
   • Neutrofiilien määrä < 1500/µL (tai < 1,5 × 109/l) (< 1000/µL [tai < 1,0 × 109/l], jos neutropenia liittyy SLE:hen)
   • Verihiutalemäärä < 50 000/µL (tai < 50 × 109/l) (< 25 000/µl [tai < 25 × 109/l], jos trombosytopenia liittyy SLE:hen)
   • Hemoglobiini < 8 g/dl (tai < 80 g/l) (< 7 g/dl [tai <70 g/l], jos se liittyy SLE:hen)
3. Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) on < 60 ml/min/1,73 m2 (CKD-EPI-kaava) seulonnassa.
4. Sinulla on pistevirtsan proteiini-kreatiniinisuhde (sUPCR) > 2000 mg/g (226 mg/mmol, arviolta proteinuria > 2 g/vrk) seulonnassa.
5. Aktiivinen ja/tai epästabiili neuropsykiatrinen SLE (esim. neuropsykiatrinen SLE, mukaan lukien kohtaukset, psykoosi, akuutti sekavuustila, aivoverenkiertohäiriö, aseptinen aivokalvontulehdus tai polyneuropatia).
6. Positiivinen serologinen testi hepatiitti B -virukselle (HBV), hepatiitti C -virukselle (HCV) tai ihmisen immuunikatovirukselle (HIV-1 ja HIV-2) seulonnassa. Jos seulontatesti on positiivinen, potilas voidaan ottaa mukaan, jos varmistustesti on negatiivinen (lisätietoja on liitteessä 3). Poikkeus: potilas, jonka HCV-vasta-ainetesti on positiivinen, voidaan ottaa mukaan, jos hänellä on varmistettu parantunut HCV-infektio ja dokumentoitu hoidon päättyminen yli 3 kuukautta ennen seulontaa, eikä HCV saa olla havaittavissa seulonnassa.
7. Aktiiviset tai aiemmat vakavat systeemiset bakteeri-, virus-, sieni-, mykobakteeri- tai loisinfektiot (vaatii sairaalahoitoa tai IV-antibiootteja) 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa.
8. Kaikki nykyiset tai äskettäiset (4 viikon sisällä seulonnasta) infektion merkit tai oireet, paitsi kynsipetimien sieni-infektiot, suun tai emättimen kandidiaasi, joka on parantunut, tai pienet infektiot (esim. jotka ovat tutkijan arvion mukaan ratkaistu täysin ennen peruskäyntiä.
9. Kaikki vakavat, toistuvat, leviävät virusinfektiot, erityisesti herpesvirukset, kuten HSV-1, HSV-2, VZV, CMV (esim. herpes enkefaliitti, oftalminen herpes, levinnyt zoster, CMV-koliitti) tutkijan arvion mukaan. Toistuvaksi määritellään 2 tai useampi jakso viimeisen 2 vuoden aikana ja/tai jakso kolmen kuukauden sisällä seulonnasta.
10. Tunnettu synnynnäinen tai hankittu immuunipuutos, pernan poisto tai mikä tahansa taustalla oleva sairaus, joka altistaa potilaan infektiolle.
11. Aktiivinen tuberkuloosi (TB) tai aiemmin epätäydellisesti hoidettu tuberkuloosi tai positiivinen QuantiFERON®-TB Gold -testi. Jos potilaan ensimmäinen tuberkuloositestin tulos on epäselvä, testi voidaan toistaa kerran. Jos testitulos on jälleen epämääräinen (tai positiivinen), potilas suljetaan pois tutkimuksesta. Poikkeus positiivisista tai epämääräisistä tuloksista voidaan tehdä potilaille, joilla on dokumentaatio siitä, että he ovat suorittaneet asianmukaisen latentin tuberkuloosin standardihoidon ennen seulontaa ja joilla ei ole muita riskitekijöitä, radiologisia löydöksiä tai fyysisiä todisteita piilevän tai aktiivisen tuberkuloosin tueksi.
12. Aiemmat pahanlaatuiset kasvaimet 5 vuoden sisällä seulonnasta, lukuun ottamatta tyvisolu- tai okasolusyöpää in situ tai kohdunkaulan in situ -karsinoomaa, jota on hoidettu ilman merkkejä uusiutumisesta.
13. Aiempi antifosfolipidioireyhtymä, johon liittyy tromboembolinen tapahtuma 12 kuukauden sisällä seulonnasta tai ei ole käytetty riittävää antikoagulaatiohoitoa. Antifosfolipidivasta-aineiden esiintyminen yksinään (ilman tromboembolisia tapahtumia) ei kuitenkaan ole poissulkevaa.
14. Muut ei-SLE-peräiset tulehdukselliset nivel- tai ihosairaudet, sekamuotoiset sidekudossairaudet, skleroderma ja/tai päällekkäisyysoireyhtymät. Poikkeus voidaan sallia nivelreumalle, joka on päällekkäinen SLE:n (eli RUPUS) kanssa, ilman eroosiivista nivelsairautta lääkärin kanssa käydyn keskustelun jälkeen. Potilaat, joilla on SLE ja sekundaarinen Sjogrenin oireyhtymä, eivät ole poissulkevia.
15. Kliinisesti merkittävä tai epästabiili tai hallitsematon akuutti tai krooninen sairaus, joka ei liity SLE:hen ja joka tutkijan mielestä estäisi potilaan osallistumisen.
16. Samanaikainen sairaus (kuten astma), joka vaati systeemisen kortikosteroidin käyttöä 1 vuoden sisällä ennen seulontaa. Inhaloitavien kortikosteroidien käyttö ei ole poissulkevaa.
17. Alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö 1 vuoden sisällä ennen seulontaa tutkijan arvion perusteella.
18. Positiivinen virtsan huumetesti seulonnassa (ks. liite 3), paitsi jos potilaalla on voimassa oleva resepti sallittua samanaikaista lääkitystä varten tai päihteiden väärinkäyttö/riippuvuus on tutkijan päätöksellä suljettu pois.
19. Historiallinen suuri leikkaus 12 viikon aikana ennen seulontaa tai mikä tahansa suunniteltu suuri leikkaus tutkimuksen aikana.
20. Kliinisesti merkittävät EKG-poikkeavuudet tai korjattu QT (QTc)-arvo seulonnassa > 480 ms, tutkijan mielestä estävät potilaan osallistumisen.
21. Raskaana oleva tai imettävä nainen.
22. Merkkejä tai oireita, jotka tutkijan mielestä voivat viitata COVID-19-infektioon. Potilas voidaan päästää tutkimukseen, jos seulonnan aikana tehty COVID-19 PCR -testi johtaa negatiiviseen lopputulokseen.
23. Tunnettu allerginen reaktio jollekin tutkimuslääkkeen tai lumelääkkeen aineosista.