Многоцентровое исследование фазы 1b/2a для оценки безопасности и переносимости, фармакокинетики и предварительной эффективности KPG-818 у пациентов с системной красной волчанкой (Lupus)

Критерии включения перечислены ниже:

1. Мужчина или женщина в возрасте 18 лет и старше на момент подписания формы информированного согласия (ICF).
2. Индекс массы тела (ИМТ) от 18 до 40 кг/м2.
3. Способен и желает придерживаться графика посещения и других требований протокола.
4. Диагноз СКВ установлен в соответствии с критериями EULAR/ACR 2019 г. для СКВ (см. Приложение 1).

5. Выполнение требований к деятельности SLE, как описано ниже:

   • Для фазы 1b исследования могут быть включены пациенты с активной СКВ или без нее, если, по мнению исследователя, активность заболевания стабильна и не будет необходимости в изменении или усилении терапии СКВ, ожидаемой на время исследования. . Если пациенты находятся на стабильном стандартном лечении СКВ, это должно соответствовать критерию включения № 11.
   • Для фазы 2a исследования пациенты должны иметь индекс активности системной красной волчанки (SLEDAI-2K) ≥ 6 баллов на скрининговом визите с клинической оценкой SLEDAI-2K ≥ 4 баллов на исходном визите. «Клиническая» оценка представляет собой оценочную оценку SLEDAI-2K без включения баллов, связанных с любыми лабораторными результатами мочи или крови, включая иммунологические показатели. Неврологические дескрипторы SLEDAI-2K не учитываются в критериях включения в исследование SLEDAI. Кроме того, пациент должен получать стабильное стандартное лечение СКВ по крайней мере одним из следующих препаратов: пероральные кортикостероиды (ОКС), противомалярийные или иммунодепрессанты (см. критерии включения № 11 для разрешенных лекарств и доз).

6. Задокументированный анамнез или наличие при скрининге положительных аутоантител, связанных с СКВ, которые должны включать как минимум 1 из следующего:

   • Положительный тест на антинуклеарные антитела (АНА) с титром 1:80 или выше.
   • Антитела к дцДНК повышены выше нормы.
   • Антитела к Смиту повышены выше нормы.

7. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны:

   • Иметь 2 отрицательных теста на беременность в сыворотке, подтвержденных исследователем, до начала исследуемой терапии, 1 во время скрининга и еще раз в течение 3 дней до приема первой дозы KPG-818, затем получить отрицательный тест на беременность в моче на исходном уровне перед приемом дозы. WOCBP должен дать согласие на постоянное тестирование на беременность в ходе исследования и после окончания исследуемого лечения. Это применимо, даже если пациент практикует истинное воздержание от гетеросексуальных контактов.
   • Либо примите на себя обязательство по настоящему воздерживаться от гетеросексуальных контактов (что должно пересматриваться ежемесячно и подтверждаться документально), либо согласитесь использовать 2 формы надежной контрацепции одновременно. Один должен быть высокоэффективным методом и 1 дополнительным эффективным (барьерным) методом (подробнее см. в Приложении 5), и оба должны применяться без перерыва, по крайней мере, за 28 дней до начала приема исследуемого лекарственного препарата (ИЛП), во время исследуемой терапии ( включая перерывы в приеме) и в течение 28 дней после прекращения исследуемой терапии.
8. Пациенты мужского пола должны: практиковать истинное воздержание или согласиться на использование барьерной контрацепции (мужской латексный презерватив или нелатексный презерватив, НЕ сделанный из натуральной [животной] мембраны [например, полиуретан]) во время полового контакта с WOCBP во время участия в исследовании, и в течение не менее 90 дней после прекращения приема ИЛП, даже если он перенес успешную вазэктомию. Пациенты мужского пола должны согласиться не сдавать сперму или сперму в течение периода лечения и в течение как минимум 90 дней после прекращения приема KPG-818.
9. Пациентки женского пола в постменопаузе должны продемонстрировать уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в крови ≥ 40 мМЕ/мл во время скринингового визита. Женщины в возрасте > 60 лет, у которых значения ФСГ не равны или превышают 40 мМЕ/мл, могут быть включены по усмотрению исследователя и после консультации со спонсором (более подробную информацию см. в Приложении 5).

10. Все пациенты должны:

    • Поймите, что KPG-818 может иметь потенциальный тератогенный риск.
    • Согласитесь не передавать KPG-818 другому лицу.
    • Проконсультируйтесь о мерах предосторожности при беременности и рисках воздействия на плод, как описано в Плане предотвращения беременности.

11. В рамках фазы 2а исследования пациент должен получать стабильное стандартное лечение СКВ по крайней мере одним из следующих препаратов: пероральные кортикостероиды, противомалярийные или иммунодепрессанты:

    1. Если вы принимаете OCS, вы должны продолжать лечение в течение ≥ 4 недель до визита для скрининга и поддерживать стабильную дозу ≤ 20 мг/день преднизолона или его эквивалента в течение как минимум 4 недель до визита исходного уровня.

    2. Если вы принимаете противомалярийное средство (гидроксихлорохин, хлорохин или хинакрин), вы должны получать лечение в течение ≥ 8 недель до визита для скрининга и принимать стабильную дозу в течение ≥ 4 недель до визита для скрининга. Разрешены противомалярийные препараты в следующих дозах:

       • Гидроксихлорохин (≤ 400 мг/день)
       • Хлорохин (≤ 500 мг/день)
       • Хинакрин (≤ 200 мг/день)

    3. Если вы принимаете разрешенные иммунодепрессанты, вы должны находиться на лечении в течение ≥ 8 недель до визита для скрининга и принимать стабильную дозу в течение ≥ 4 недель до визита для скрининга. Только 1 из перечисленных ниже иммунодепрессантов разрешен в указанных дозах:

       • Микофенолата мофетил (≤ 2 г/день) или микофеноловая кислота (≤ 1,44 г/день)
       • Азатиоприн (≤ 200 мг/день)
       • Метотрексат (≤ 20 мг/неделю)
       • Лефлуномид (≤ 20 мг/день)
    4. Если вы принимаете НПВП или другие регулярно принимаемые анальгетики, они будут разрешены, если лечение началось ≥ 4 недель до исходного визита и дозировка не менялась в течение последних 2 недель до исходного визита.
    5. Если прием иммунодепрессантов, противомалярийных препаратов или ОКС прекращается, последняя доза должна быть принята более чем за 4 недели до визита для скрининга.
12. Пациенты должны согласиться не сдавать кровь (или любой компонент крови) за 3 месяца до скрининга и до 3 месяцев после последней дозы KPG-818.
13. Пациенты должны быть готовы соблюдать меры предосторожности для снижения риска заражения COVID-19 в соответствии с рекомендациями соответствующих медицинских ассоциаций и исследователя на время исследования, а также пройти тест полимеразной цепной реакции (ПЦР) на COVID-19 по мере необходимости. требуется на основании суждения Следователя и/или местных требований.

Критерии исключения перечислены ниже:

1. Использование любых запрещенных препаратов в течение заранее определенного времени (подробности о необходимом периоде вымывания для каждого класса препаратов см. в Приложении 6).

2. Любое из следующего, отмеченное при скрининге (в течение 6 недель до 1-й недели [1-й день] в фазе 1b, в течение 4 недель до 1-й недели [1-й день] в фазе 2a):

   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) > 2,0 × ВГН
   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) > 2,0 × ВГН
   • Общий билирубин > 1,5 × ВГН (за исключением синдрома Жильбера)
   • Креатинин сыворотки > 2,5 мг/дл (или > 221 мкмоль/л)
   • Количество нейтрофилов < 1500/мкл (или < 1,5 × 109/л) (< 1000/мкл [или < 1,0 × 109/л], если нейтропения связана с СКВ)
   • Количество тромбоцитов < 50 000/мкл (или < 50 × 109/л) (< 25 000/мкл [или < 25 × 109/л], если тромбоцитопения связана с СКВ)
   • Гемоглобин < 8 г/дл (или < 80 г/л) (< 7 г/дл [или <70 г/л] при СКВ)
3. Иметь расчетную скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) < 60 мл/мин/1,73. м2 (формула CKD-EPI) при скрининге.
4. Иметь отношение белка к креатинину в разовой моче (sUPCR) > 2000 мг/г (226 мг/ммоль, как оценка приблизительной протеинурии > 2 г/день) при скрининге.
5. Активная и/или нестабильная нейропсихиатрическая СКВ (например, нейропсихиатрическая СКВ, включая судороги, психоз, острую спутанность сознания, нарушение мозгового кровообращения, асептический менингит или полинейропатию).
6. Положительный серологический тест на вирус гепатита В (ВГВ), вирус гепатита С (ВГС) или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) при скрининге. В случае положительного скринингового теста пациент может быть включен в исследование, если подтверждающий тест дал отрицательный результат (подробности см. в Приложении 3). Исключение: пациент с положительным результатом теста на антитела к ВГС может быть включен в исследование, если подтверждено излечение инфекции ВГС и подтверждено завершение лечения более чем за 3 месяца до скрининга, а ВГС не должен обнаруживаться при скрининге.
7. Активная или история тяжелых системных бактериальных, вирусных, грибковых, микобактериальных или паразитарных инфекций (требуется госпитализация или внутривенное введение антибиотиков) в течение 6 месяцев до скрининга.
8. Любые текущие или недавние (в течение 4 недель после скрининга) признаки или симптомы инфекции, за исключением грибковых инфекций ногтевых лож, разрешившегося кандидоза полости рта или влагалища или незначительных инфекций (например, простуда, вирусный гастроэнтерит, инфекция мочевыводящих путей) которые, по мнению исследователя, полностью устранены до базового визита.
9. Любые тяжелые, рецидивирующие, диссеминированные вирусные инфекции, особенно вирусы герпеса, такие как ВПГ-1, ВПГ-2, ВВО, ЦМВ (например, герпесный энцефалит, офтальмогерпес, диссеминированный лишай, ЦМВ-колит) по заключению исследователя. Рецидив определяется как 2 или более эпизодов за последние 2 года и/или с эпизодом в течение 3 месяцев после скрининга.
10. Известный врожденный или приобретенный иммунодефицит, спленэктомия или любое основное состояние, предрасполагающее пациента к инфекции.
11. Активный туберкулез (ТБ) или неполное лечение туберкулеза в анамнезе, или положительный результат теста QuantiFERON®-TB Gold. Если первоначальный результат теста пациента на туберкулез неопределен, тест можно повторить один раз. Если результат теста снова будет неопределенным (или положительным), пациент будет исключен из исследования. Исключение для положительных или неопределенных результатов может быть сделано для пациентов, у которых есть документы о прохождении соответствующего стандартного лечения латентного ТБ до скрининга и которые не имеют других факторов риска, рентгенологических данных или физических доказательств, подтверждающих латентный или активный ТБ.
12. Злокачественные новообразования в анамнезе в течение 5 лет после скрининга, за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи in situ или рака in situ шейки матки, которые лечились без признаков рецидива.
13. Антифосфолипидный синдром в анамнезе с тромбоэмболическими осложнениями в течение 12 месяцев после скрининга или отсутствие адекватного режима антикоагулянтной терапии. Однако наличие только антифосфолипидных антител (без истории тромбоэмболии) не является исключением.
14. Другие воспалительные заболевания суставов или кожи, не связанные с СКВ, смешанные заболевания соединительной ткани, склеродермия и/или перекрестные синдромы. Исключение может быть допущено для ревматоидного артрита, сочетающегося с СКВ (например, RUPUS) без эрозивного поражения суставов после обсуждения с медицинским наблюдателем. Пациенты с СКВ и вторичным синдромом Шегрена не являются исключением.
15. Клинически значимое или нестабильное или неконтролируемое острое или хроническое заболевание, не связанное с СКВ, которое, по мнению исследователя, исключает участие пациента.
16. Сопутствующее состояние (например, астма), требующее системного применения кортикостероидов в течение 1 года до скрининга. Использование ингаляционных кортикостероидов не является исключением.
17. История злоупотребления алкоголем или наркотиками в течение 1 года до скрининга на основании заключения следователя.
18. Иметь положительный анализ мочи на наркотики при скрининге (см. Приложение 3), за исключением случаев, когда у пациента есть действующий рецепт на разрешенное одновременное лекарство или злоупотребление психоактивными веществами/зависимость исключены по решению исследователя.
19. История серьезной операции в течение 12 недель до скрининга или любой запланированной серьезной операции во время исследования.
20. Клинически значимые отклонения ЭКГ или значение скорректированного интервала QT (QTc) > 480 мс при скрининге, по мнению исследователя, исключают участие пациента.
21. Беременная или кормящая женщина.
22. Признаки или симптомы, которые, по мнению исследователя, могут указывать на инфекцию COVID-19. Пациент может быть допущен к участию в исследовании, если ПЦР-тест на COVID-19, проведенный во время скрининга, дает отрицательный результат.
23. Известная аллергическая реакция на любой из ингредиентов исследуемого препарата или плацебо.