Een fase 1b/2a multicenter-onderzoek om de veiligheid en verdraagbaarheid, farmacokinetiek en voorlopige werkzaamheid van KPG-818 bij patiënten met systemische lupus erythematosus te beoordelen (Lupus)

Inclusiecriteria worden als volgt weergegeven:

1. Man of vrouw van 18 jaar of ouder op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier (ICF).
2. Body mass index (BMI) tussen 18 en 40 kg/m2.
3. In staat en bereid zich te houden aan het bezoekschema en andere protocolvereisten.
4. Gediagnosticeerd met SLE volgens de EULAR/ACR-criteria van 2019 voor SLE (zie bijlage 1).

5. Voldoen aan SLE-activiteitsvereisten zoals hieronder beschreven:

   • Voor het fase 1b-deel van het onderzoek kunnen patiënten met of zonder actieve SLE worden ingeschreven als, naar de mening van de onderzoeker, de ziekteactiviteit stabiel is en er geen behoefte is aan verandering of verhoging van de SLE-therapie die wordt verwacht voor de duur van het onderzoek. . Als patiënten een stabiele standaardzorg voor SLE-behandeling krijgen, moet dit voldoen aan inclusiecriterium nr. 11.
   • Voor het fase 2a-deel van het onderzoek moeten patiënten een Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI-2K)-score van ≥ 6 punten hebben bij het screeningsbezoek en een SLEDAI-2K klinische score ≥ 4 punten bij het baselinebezoek. De "klinische" score is de SLEDAI-2K-beoordelingsscore zonder toevoeging van punten die kunnen worden toegeschreven aan urine- of bloedlaboratoriumresultaten, inclusief immunologische maatregelen. Neurologische descriptoren van de SLEDAI-2K tellen niet mee voor de toelatingscriteria voor de SLEDAI-studie. Bovendien moet de patiënt een stabiele standaardbehandeling van SLE ondergaan met ten minste een van de volgende: orale corticosteroïden (OCS), antimalariamiddelen of immunosuppressiva (zie opnamecriteria nr. 11 voor toegestane medicatie en doses).

6. Gedocumenteerde voorgeschiedenis of aanwezigheid bij screening van positieve auto-antilichamen geassocieerd met SLE, waaronder ten minste 1 van de volgende:

   • Positieve antinucleaire antilichaamtest (ANA) met een titer van 1:80 of hoger.
   • Anti-dsDNA-antilichamen verhoogd tot boven normaal.
   • Anti-Smith-antilichaam verhoogd tot boven normaal.

7. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten:

   • 2 negatieve serumzwangerschapstests hebben, zoals geverifieerd door de onderzoeker voorafgaand aan het starten van de studietherapie, 1 bij screening en opnieuw binnen 3 dagen voordat de eerste dosis KPG-818 wordt ingenomen, en vervolgens een negatieve urinezwangerschapstest hebben bij baseline vóór dosering. WOCBP moet akkoord gaan met doorlopende zwangerschapstesten tijdens de studie en na het einde van de studiebehandeling. Dit geldt zelfs als de patiënt daadwerkelijke onthouding van heteroseksueel contact beoefent.
   • Ofwel verplicht u zich tot echte onthouding van heteroseksueel contact (dat maandelijks moet worden beoordeeld en gedocumenteerd door de bron) of stemt ermee in om 2 vormen van betrouwbare anticonceptie tegelijkertijd te gebruiken. De ene moet een zeer effectieve methode zijn en 1 aanvullende effectieve (barrière) methode (zie bijlage 5 voor meer details), en beide moeten ononderbroken worden beoefend, ten minste 28 dagen voordat met het onderzoeksgeneesmiddel (IMP) wordt begonnen, tijdens de onderzoekstherapie ( inclusief dosisonderbrekingen) en gedurende 28 dagen na stopzetting van de studietherapie.
8. Mannelijke patiënten moeten: Echte onthouding beoefenen of ermee instemmen een barrière-anticonceptie te gebruiken (latexcondoom voor mannen of niet-latexcondoom NIET gemaakt van natuurlijk [dierlijk] membraan [bijvoorbeeld polyurethaan]) tijdens seksueel contact met WOCBP tijdens deelname aan het onderzoek, en gedurende ten minste 90 dagen na stopzetting van de IMP, zelfs als hij een succesvolle vasectomie heeft ondergaan. Mannelijke patiënten moeten ermee instemmen geen sperma of sperma te doneren tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 90 dagen na stopzetting van KPG-818.
9. Vrouwelijke postmenopauzale patiënten moeten tijdens het screeningsbezoek een bloedspiegel van follikelstimulerend hormoon (FSH) van ≥ dan 40 mIU/ml aantonen. Vrouwen ouder dan 60 jaar van wie de FSH-waarden niet gelijk zijn aan of groter zijn dan 40 mIE/ml kunnen worden opgenomen naar goeddunken van de onderzoeker en in overleg met de sponsor (zie Bijlage 5 voor meer details).

10. Alle patiënten moeten:

    • Begrijp dat KPG-818 een potentieel teratogeen risico kan hebben.
    • Ga akkoord om KPG-818 niet met iemand anders te delen.
    • Laat u adviseren over voorzorgsmaatregelen tijdens de zwangerschap en de risico's van blootstelling van de foetus, zoals beschreven in het Zwangerschapspreventieplan.

11. In fase 2a van het onderzoek moet de patiënt een stabiele standaardbehandeling met SLE ondergaan met ten minste een van de volgende: orale corticosteroïden, antimalariamiddelen of immunosuppressiva:

    1. Als u OCS gebruikt, moet u gedurende ≥ 4 weken vóór het screeningsbezoek in behandeling zijn en gedurende ten minste 4 weken vóór het basislijnbezoek op een stabiele dosis van ≤ 20 mg/dag prednison of equivalent worden gehouden.

    2. Als u een antimalariamiddel (hydroxychloroquine, chloroquine of quinacrine) gebruikt, moet u gedurende ≥ 8 weken vóór het screeningsbezoek in behandeling zijn en gedurende ≥ 4 weken vóór het screeningsbezoek een stabiele dosis hebben. Antimalariamiddelen in de volgende doseringen zijn toegestaan:

       • Hydroxychloroquine (≤ 400 mg/dag)
       • Chloroquine (≤ 500 mg/dag)
       • Quinacrine (≤ 200 mg/dag)

    3. Als u toegestane immunosuppressiva gebruikt, moet u gedurende ≥ 8 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek in behandeling zijn en gedurende ≥ 4 weken vóór het screeningsbezoek een stabiele dosis hebben. Slechts 1 van de onderstaande immunosuppressiva is toegestaan ​​in de aangegeven doseringen:

       • Micofenolaatmofetil (≤ 2 g/dag) of mycofenolzuur (≤ 1,44 g/dag)
       • Azathioprine (≤ 200 mg/dag)
       • Methotrexaat (≤ 20 mg/week)
       • Leflunomide (≤ 20 mg/dag)
    4. Als u NSAID's of andere regelmatig toegediende analgetica gebruikt, zijn deze toegestaan ​​als de behandeling ≥ 4 weken vóór het basislijnbezoek is gestart en de dosering niet is veranderd in de laatste 2 weken vóór het basislijnbezoek.
    5. Als immunosuppressiva, antimalariamiddelen of OCS worden stopgezet, moet de laatste dosis meer dan 4 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek zijn.
12. Patiënten moeten ermee instemmen geen bloed (of enig ander bloedbestanddeel) te doneren vanaf 3 maanden vóór de screening tot 3 maanden na de laatste dosis KPG-818.
13. Patiënten moeten bereid zijn om voor de duur van het onderzoek te voldoen aan voorzorgsmaatregelen om het risico op COVID-19-infectie te verminderen in overeenstemming met de aanbevelingen van de toepasselijke medische verenigingen en de onderzoeker, en om de COVID-19-polymerasekettingreactie (PCR)-test te ondergaan als vereist op basis van het oordeel van de onderzoeker en/of lokale vereisten.

Uitsluitingscriteria worden als volgt weergegeven:

1. Gebruik van verboden medicijnen binnen de vooraf gespecificeerde tijd (zie bijlage 6 voor details over de vereiste wash-outperiode voor elke medicijnklasse).

2. Een van de volgende zaken die bij de screening zijn opgemerkt (binnen 6 weken voor week 1 [dag 1] in fase 1b, binnen 4 weken voor week 1 [dag 1] in fase 2a):

   • Aspartaataminotransferase (AST) > 2,0 × ULN
   • Alanine-aminotransferase (ALT) > 2,0 × ULN
   • Totaal bilirubine > 1,5 × ULN (tenzij vanwege het syndroom van Gilbert)
   • Serumcreatinine > 2,5 mg/dL (of > 221 μmol/L)
   • Aantal neutrofielen < 1500/µL (of < 1,5 × 109/L) (< 1000/µL [of < 1,0 × 109/L] als de neutropenie verband houdt met SLE)
   • Aantal bloedplaatjes < 50 000/µL (of < 50 × 109/L) (< 25 000/µL [of < 25 × 109/L] als de trombocytopenie verband houdt met SLE)
   • Hemoglobine < 8 g/dl (of < 80 g/l) (< 7 g/dl [of <70 g/l] indien gerelateerd aan SLE)
3. Een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) hebben van < 60 ml/min/1,73 m2 (CKD-EPI formule) bij Screening.
4. Een spot urine eiwit-creatinineverhouding (sUPCR) > 2000 mg/g (226 mg/mmol, als schatting van geschatte proteïnurie > 2 g/dag) hebben bij de screening.
5. Actieve en/of instabiele neuropsychiatrische SLE (bijv. neuropsychiatrische SLE inclusief toevallen, psychose, acute verwardheid, cerebrovasculair accident, aseptische meningitis of polyneuropathie).
6. Positieve serologische test op hepatitis B-virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV) of humaan immunodeficiëntievirus (HIV-1 en HIV-2) bij screening. In het geval van een positieve screeningstest kan de patiënt worden ingeschreven als een bevestigende test negatief is (zie bijlage 3 voor details). Uitzondering: een patiënt die positief test op HCV-antilichamen kan worden ingeschreven als bevestigd wordt dat de HCV-infectie genezen is en de behandeling meer dan 3 maanden voor de screening gedocumenteerd is en HCV mag niet detecteerbaar zijn bij de screening.
7. Actieve of voorgeschiedenis van ernstige systemische bacteriële, virale, schimmel-, mycobacteriële of parasitaire infecties (vereist ziekenhuisopname of intraveneuze antibiotica) binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
8. Alle huidige of recente (binnen 4 weken na screening) tekenen of symptomen van infectie, behalve schimmelinfecties van de nagelbedden, orale of vaginale candidiasis die is verdwenen, of lichte infecties (bijv. verkoudheid, virale gastro-enteritis, urineweginfectie) die naar het oordeel van de onderzoeker volledig zijn opgelost voorafgaand aan het basislijnbezoek.
9. Elke ernstige, terugkerende, gedissemineerde virale infectie, met name herpesvirussen zoals HSV-1, HSV-2, VZV, CMV (bijv. herpes encefalitis, oftalmische herpes, gedissemineerde zoster, CMV colitis) volgens het oordeel van de onderzoeker. Terugkerend wordt gedefinieerd als 2 of meer episodes in de afgelopen 2 jaar en/of met een episode binnen 3 maanden na screening.
10. Bekende geschiedenis van aangeboren of verworven immunodeficiëntie, splenectomie of een onderliggende aandoening die de patiënt vatbaar maakt voor infectie.
11. Actieve tuberculose (tbc) of een voorgeschiedenis van onvolledig behandelde tbc, of een positieve QuantiFERON®-TB Gold-test. Als het eerste tbc-testresultaat van een patiënt onbepaald is, kan de test één keer worden herhaald. Als het testresultaat opnieuw onbepaald (of positief) is, wordt de patiënt uitgesloten van het onderzoek. Een uitzondering voor positieve of onbepaalde resultaten kan worden gemaakt voor patiënten die documentatie hebben dat ze de juiste standaardbehandeling voor latente tbc hebben voltooid vóór screening en die geen andere risicofactoren, radiologische bevindingen of fysiek bewijs hebben dat latente of actieve tbc ondersteunt.
12. Voorgeschiedenis van maligniteit binnen 5 jaar na screening, met uitzondering van basaalcel- of plaveiselcelcarcinomen in situ of carcinoma in situ van de cervix die is behandeld zonder tekenen van recidief.
13. Geschiedenis van antifosfolipidensyndroom met trombo-embolische gebeurtenis binnen 12 maanden na screening of niet op een adequaat antistollingsregime. De aanwezigheid van alleen antifosfolipide-antilichamen (zonder een voorgeschiedenis van trombo-embolische voorvallen) sluit echter niet uit.
14. Andere niet door SLE veroorzaakte inflammatoire gewrichts- of huidaandoeningen, gemengde bindweefselaandoeningen, sclerodermie en/of overlappingssyndromen. Een uitzondering kan worden toegestaan ​​voor reumatoïde artritis die overlapt met SLE (d.w.z. RUPUS) zonder erosieve gewrichtsaandoening na overleg met de medische monitor. Patiënten met SLE en secundair syndroom van Sjögren zijn niet uitgesloten.
15. Klinisch significante of onstabiele of ongecontroleerde acute of chronische ziekte die geen verband houdt met SLE en die naar de mening van de onderzoeker de deelname van patiënten zou uitsluiten.
16. Gelijktijdige aandoening (zoals astma) die systemisch gebruik van corticosteroïden vereiste binnen 1 jaar vóór de screening. Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden is niet exclusief.
17. Geschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik binnen 1 jaar vóór screening op basis van het oordeel van de onderzoeker.
18. Een positieve drugstest in de urine hebben bij de screening (zie bijlage 3), behalve als de patiënt een geldig recept heeft voor een toegestane gelijktijdige medicatie of misbruik/afhankelijkheid van middelen is uitgesloten naar het oordeel van de onderzoeker.
19. Geschiedenis van een grote operatie binnen 12 weken voorafgaand aan de screening of een geplande grote operatie tijdens het onderzoek.
20. Klinisch significante ECG-afwijkingen of een gecorrigeerde QT (QTc)-intervalwaarde > 480 ms bij de screening, zouden naar de mening van de onderzoeker patiëntenparticipatie in de weg staan.
21. Zwangere of zogende vrouw.
22. Tekenen of symptomen die naar de mening van de onderzoeker kunnen wijzen op een COVID-19-infectie. De patiënt kan worden toegelaten tot het onderzoek als een COVID-19 PCR-test die tijdens de screening is uitgevoerd, een negatief resultaat oplevert.
23. Bekende allergische reactie op een van de ingrediënten van het onderzoeksgeneesmiddel of placebo.