Multicentrická studie fáze 1b/2a k posouzení bezpečnosti a snášenlivosti, farmakokinetiky a předběžné účinnosti KPG-818 u pacientů se systémovým lupus erythematodes (Lupus)

Kritéria zařazení jsou uvedena takto:

1. Muž nebo žena ve věku 18 let nebo starší v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF).
2. Index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 18 a 40 kg/m2.
3. Schopný a ochotný dodržovat plán návštěv a další požadavky protokolu.
4. Diagnostikována SLE podle kritérií EULAR/ACR 2019 pro SLE (viz příloha 1).

5. Splnění požadavků na aktivitu SLE, jak je popsáno níže:

   • Pro část studie fáze 1b mohou být zařazeni pacienti s aktivním SLE nebo bez něj, pokud je podle názoru zkoušejícího aktivita onemocnění stabilní a nebude potřeba předpokládaná změna nebo zvýšení léčby SLE po dobu trvání studie. . Pokud jsou pacienti ve stabilní standardní péči o léčbu SLE, mělo by to splňovat kritéria pro zařazení č. 11.
   • Pro část studie fáze 2a musí mít pacienti skóre indexu aktivity onemocnění systémového lupus erythematodes (SLEDAI-2K) ≥ 6 bodů při screeningové návštěvě s klinickým skóre SLEDAI-2K ≥ 4 body při základní návštěvě. „Klinické“ skóre je skóre hodnocení SLEDAI-2K bez zahrnutí bodů, které lze připsat laboratorním výsledkům moči nebo krve včetně imunologických měření. Neurologické deskriptory SLEDAI-2K se nezapočítávají do vstupních kritérií studie SLEDAI. Kromě toho musí být pacient ve stabilní standardní péči o léčbu SLE alespoň jedním z následujících: perorálními kortikosteroidy (OCS), antimalarikem nebo imunosupresivy (povolené léky a dávky viz zařazovací kritérium č. 11).

6. Zdokumentovaná anamnéza nebo přítomnost při screeningu pozitivních autoprotilátek spojených se SLE, která musí zahrnovat alespoň 1 z následujících:

   • Pozitivní test na antinukleární protilátky (ANA) s titrem 1:80 nebo vyšším.
   • Protilátky anti-dsDNA zvýšené nad normální hodnotu.
   • Anti-Smith protilátka zvýšená nad normální hodnotu.

7. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí:

   • Proveďte 2 negativní těhotenské testy v séru, které ověřil zkoušející před zahájením studijní terapie, 1 při screeningu a znovu do 3 dnů před užitím první dávky KPG-818, poté si před podáním dávky proveďte negativní těhotenský test z moči na začátku. WOCBP musí souhlasit s průběžným těhotenským testováním v průběhu studie a po ukončení studijní léčby. To platí i v případě, že pacient praktikuje skutečnou abstinenci od heterosexuálního kontaktu.
   • Buď se zavázat k opravdové abstinenci od heterosexuálního kontaktu (což musí být měsíčně revidováno a zdroj zdokumentován), nebo souhlasit se současným užíváním 2 forem spolehlivé antikoncepce. Jedna musí být vysoce účinná metoda a 1 další účinná (bariérová) metoda (podrobnosti viz Příloha 5) a obě musí být praktikovány bez přerušení, alespoň 28 dní před zahájením hodnoceného léčivého přípravku (IMP), během studijní terapie ( včetně přerušení dávkování) a po dobu 28 dnů po ukončení studijní terapie.
8. Pacienti mužského pohlaví musí: Během sexuálního kontaktu s WOCBP během účasti ve studii dodržovat skutečnou abstinenci nebo souhlasit s používáním bariérové ​​antikoncepce (mužský latexový kondom nebo nelatexový kondom, který NENÍ vyroben z přirozené [zvířecí] membrány [například polyuretan]), a po dobu alespoň 90 dnů po vysazení IMP, i když podstoupil úspěšnou vazektomii. Pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma nebo sperma během léčebného období a po dobu nejméně 90 dnů po vysazení KPG-818.
9. Pacientky, které jsou po menopauze, musí při screeningové návštěvě prokázat hladinu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v krvi ≥ než 40 mIU/ml. Ženy ve věku > 60 let, jejichž hodnoty FSH nejsou rovné nebo vyšší než 40 mIU/ml, mohou být zařazeny podle uvážení zkoušejícího a po konzultaci se sponzorem (další podrobnosti viz Příloha 5).

10. Všichni pacienti musí:

    • Pochopte, že KPG-818 může mít potenciální teratogenní riziko.
    • Souhlaste, že nebudete sdílet KPG-818 s jinou osobou.
    • Nechte se poučit o těhotenských preventivních opatřeních a rizicích expozice plodu, jak je popsáno v Plánu prevence těhotenství.

11. Ve fázi 2a části studie musí být pacient ve stabilní standardní péči o léčbu SLE alespoň jedním z následujících: perorální kortikosteroid, antimalarika nebo imunosupresivum:

    1. Pokud užíváte OCS, musíte být léčeni ≥ 4 týdny před screeningovou návštěvou a udržovat na stabilní dávce ≤ 20 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu po dobu nejméně 4 týdnů před vstupní návštěvou.

    2. Pokud užíváte antimalarikum (hydroxychlorochin, chlorochin nebo chinakrin), musíte být léčeni ≥ 8 týdnů před screeningovou návštěvou a být na stabilní dávce ≥ 4 týdny před screeningovou návštěvou. Antimalarika jsou povolena v následujících dávkách:

       • Hydroxychlorochin (≤ 400 mg/den)
       • Chlorochin (≤ 500 mg/den)
       • Quinakrin (≤ 200 mg/den)

    3. Pokud užíváte povolená imunosupresiva, musíte být léčeni ≥ 8 týdnů před screeningovou návštěvou a být na stabilní dávce ≥ 4 týdny před screeningovou návštěvou. V uvedených dávkách je povoleno pouze 1 z níže uvedených imunosupresiv:

       • Mikofenolát mofetil (≤ 2 g/den) nebo kyselina mykofenolová (≤ 1,44 g/den)
       • Azathioprin (≤ 200 mg/den)
       • Methotrexát (≤ 20 mg/týden)
       • Leflunomid (≤ 20 mg/den)
    4. Pokud užíváte NSAID nebo jiná pravidelně podávaná analgetika, budou povolena, pokud léčba začala ≥ 4 týdny před vstupní návštěvou a dávkování nebylo změněno během posledních 2 týdnů před základní návštěvou.
    5. Pokud se vysadí imunosupresiva, antimalarika nebo OCS, poslední dávka musí být více než 4 týdny před screeningovou návštěvou.
12. Pacienti musí souhlasit s tím, že nebudou darovat krev (nebo jakoukoli složku krve) od 3 měsíců před screeningem do 3 měsíců po poslední dávce KPG-818.
13. Pacienti musí být ochotni dodržovat opatření ke snížení rizika infekce COVID-19 v souladu s doporučeními příslušných lékařských sdružení a zkoušejícího po dobu trvání studie a podstoupit test COVID-19 polymerázové řetězové reakce (PCR) jako požadované na základě úsudku zkoušejícího a/nebo místních požadavků.

Kritéria vyloučení jsou uvedena takto:

1. Užívání jakýchkoli zakázaných léků během předem stanovené doby (podrobnosti o požadovaném vymývacím období pro každou třídu léků viz Příloha 6).

2. Cokoli z následujícího zaznamenaného při screeningu (do 6 týdnů před 1. týdnem [1. den] ve fázi 1b, do 4 týdnů před 1. týdnem [1. den] ve fázi 2a):

   • Aspartátaminotransferáza (AST) > 2,0 × ULN
   • Alaninaminotransferáza (ALT) > 2,0 × ULN
   • Celkový bilirubin > 1,5 × ULN (pokud není způsoben Gilbertovým syndromem)
   • Sérový kreatinin > 2,5 mg/dl (nebo > 221 μmol/L)
   • Počet neutrofilů < 1500/µL (nebo < 1,5 × 109/L) (< 1000/µL [nebo < 1,0 × 109/L], pokud neutropenie souvisí se SLE)
   • Počet krevních destiček < 50 000/µL (nebo < 50 × 109/L) (< 25 000/µL [nebo < 25 × 109/L], pokud trombocytopenie souvisí se SLE)
   • Hemoglobin < 8 g/dl (nebo < 80 g/l) (< 7 g/dl [nebo < 70 g/l], pokud souvisí se SLE)
3. Mít odhadovanou rychlost glomerulární filtrace (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 (vzorec CKD-EPI) při Screeningu.
4. Mít při screeningu poměr proteinu ke kreatininu v moči (sUPCR) > 2000 mg/g (226 mg/mmol, jako odhad přibližné proteinurie > 2 g/den).
5. Aktivní a/nebo nestabilní neuropsychiatrický SLE (např. neuropsychiatrický SLE včetně záchvatů, psychózy, akutního stavu zmatenosti, cerebrovaskulární příhody, aseptické meningitidy nebo polyneuropatie).
6. Pozitivní sérologický test na virus hepatitidy B (HBV), virus hepatitidy C (HCV) nebo virus lidské imunodeficience (HIV-1 a HIV-2) při screeningu. V případě pozitivního screeningového testu může být pacient zařazen, pokud je potvrzující test negativní (podrobnosti viz Příloha 3). Výjimka: pacient s pozitivním testem na HCV protilátky může být zařazen, pokud je potvrzena vyléčená HCV infekce a zdokumentováno dokončení léčby více než 3 měsíce před screeningem a HCV nesmí být detekovatelná při screeningu.
7. Aktivní nebo v anamnéze závažné systémové bakteriální, virové, plísňové, mykobakteriální nebo parazitární infekce (vyžaduje hospitalizaci nebo IV antibiotika) během 6 měsíců před screeningem.
8. Jakékoli současné nebo nedávné (do 4 týdnů od screeningu) známky nebo příznaky infekce, s výjimkou plísňových infekcí nehtových lůžek, orální nebo vaginální kandidózy, která vymizela, nebo menších infekcí (např. které se podle úsudku vyšetřovatele zcela vyřešily před základní návštěvou.
9. Jakékoli závažné, recidivující, diseminované virové infekce, zejména herpetické viry, jako je HSV-1, HSV-2, VZV, CMV (např. herpetická encefalitida, oční herpes, diseminovaný zoster, CMV kolitida) podle posouzení zkoušejícího. Rekurentní je definována jako 2 nebo více epizod za poslední 2 roky a/nebo s epizodou do 3 měsíců od screeningu.
10. Známá anamnéza vrozené nebo získané imunodeficience, splenektomie nebo jakéhokoli základního onemocnění, které pacienta predisponuje k infekci.
11. Aktivní tuberkulóza (TBC) nebo nekompletně léčená TBC v anamnéze nebo pozitivní test QuantiFERON®-TB Gold. Pokud je počáteční výsledek testu na TBC u pacienta neurčitý, lze test jednou zopakovat. Pokud je výsledek testu opět neurčitý (nebo pozitivní), bude pacient ze studie vyloučen. Výjimku pro pozitivní nebo neurčité výsledky lze učinit u pacientů, kteří mají dokumentaci o tom, že absolvovali vhodnou standardní léčbu latentní TBC před screeningem a nemají jiné rizikové faktory, radiologické nálezy nebo fyzické důkazy podporující latentní nebo aktivní TBC.
12. Anamnéza malignity do 5 let od screeningu s výjimkou bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže in situ nebo karcinomu in situ děložního čípku, který byl léčen bez známek recidivy.
13. Antifosfolipidový syndrom v anamnéze s tromboembolickou příhodou do 12 měsíců od screeningu nebo nedodržení adekvátního antikoagulačního režimu. Nicméně přítomnost samotných antifosfolipidových protilátek (bez anamnézy tromboembolické příhody) není vylučující.
14. Jiné zánětlivé onemocnění kloubů nebo kůže, které není způsobeno SLE, smíšené onemocnění pojivové tkáně, sklerodermie a/nebo překrývající se syndromy. Výjimka může být povolena pro revmatoidní artritidu překrývající se se SLE (tj. RUPUS) bez erozivního onemocnění kloubů po projednání s lékařem. Pacienti se SLE a sekundárním Sjogrenovým syndromem nejsou vylučující.
15. Klinicky významné nebo nestabilní nebo nekontrolované akutní nebo chronické onemocnění nesouvisející se SLE, které by podle názoru zkoušejícího vylučovalo účast pacienta.
16. Současné stavy (jako je astma), které vyžadovaly systémové kortikosteroidy během 1 roku před screeningem. Použití inhalačních kortikosteroidů není vyloučeno.
17. Anamnéza zneužívání alkoholu nebo drog během 1 roku před screeningem na základě úsudku zkoušejícího.
18. Mějte při screeningu pozitivní test na přítomnost drog v moči (viz Příloha 3), kromě případů, kdy má pacient platný předpis na povolenou souběžnou medikaci nebo byla podle úsudku zkoušejícího vyloučena závislost na látkách.
19. Anamnéza velkého chirurgického zákroku během 12 týdnů před screeningem nebo jakéhokoli plánovaného velkého chirurgického zákroku během studie.
20. Klinicky významné abnormality EKG nebo korigovaná hodnota intervalu QT (QTc) při screeningu > 480 ms by podle názoru zkoušejícího znemožnila účast pacienta.
21. Těhotná nebo kojící žena.
22. Známky nebo příznaky, které podle názoru vyšetřovatele mohou naznačovat infekci COVID-19. Pacientovi může být povolen vstup do studie, pokud test COVID-19 PCR provedený během screeningu má negativní výsledek.
23. Známá alergická reakce na kteroukoli složku studovaného léku nebo placeba.