Uno studio multicentrico di fase 1b/2a per valutare la sicurezza e la tollerabilità, la farmacocinetica e l'efficacia preliminare di KPG-818 in pazienti con lupus eritematoso sistemico (Lupus)

I criteri di inclusione sono elencati come segue:

1. Maschio o femmina di età pari o superiore a 18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF).
2. Indice di massa corporea (BMI) tra 18 e 40 kg/m2.
3. In grado e disposto a rispettare il programma delle visite e altri requisiti del protocollo.
4. Diagnosi di LES secondo i criteri EULAR/ACR 2019 per LES (vedere Appendice 1).

5. Soddisfare i requisiti dell'attività SLE come descritto di seguito:

   • Per la fase 1b dello studio, i pazienti con o senza LES attivo possono essere arruolati se, a giudizio dello sperimentatore, l'attività della malattia è stabile e non sarà necessario modificare o aumentare la terapia per il LES prevista per la durata dello studio . Se i pazienti sono in cura standard stabile per il trattamento del LES, questo dovrebbe soddisfare i criteri di inclusione n. 11.
   • Per la fase 2a dello studio, i pazienti devono avere un punteggio dell'indice di attività della malattia del lupus eritematoso sistemico (SLEDAI-2K) ≥ 6 punti alla visita di screening con un punteggio clinico SLEDAI-2K ≥ 4 punti alla visita basale. Il punteggio "clinico" è il punteggio di valutazione SLEDAI-2K senza l'inclusione di punti attribuibili a qualsiasi risultato di laboratorio su urine o sangue, comprese le misure immunologiche. I descrittori neurologici di SLEDAI-2K non vengono conteggiati ai fini dei criteri di ammissione allo studio SLEDAI. Inoltre, il paziente deve essere in cura standard stabile per il trattamento del LES con almeno uno dei seguenti: corticosteroidi orali (OCS), antimalarici o immunosoppressori (vedere i criteri di inclusione n. 11 per farmaci e dosi consentiti).

6. Anamnesi documentata o presenza allo screening di autoanticorpi positivi associati a LES, che deve includere almeno 1 dei seguenti:

   • Test positivo per gli anticorpi antinucleari (ANA) con un titolo di 1:80 o superiore.
   • Anticorpi anti-dsDNA elevati al di sopra del normale.
   • Anticorpi anti-Smith elevati al di sopra del normale.

7. Le donne in età fertile (WOCBP) devono:

   • Avere 2 test di gravidanza su siero negativi come verificato dallo sperimentatore prima di iniziare la terapia in studio, 1 allo screening e di nuovo entro 3 giorni prima di assumere la prima dose di KPG-818, quindi avere un test di gravidanza sulle urine negativo al basale prima della somministrazione. Il WOCBP deve acconsentire al test di gravidanza in corso durante il corso dello studio e dopo la fine del trattamento in studio. Questo vale anche se il paziente pratica una vera astinenza dal contatto eterosessuale.
   • O impegnarsi a una vera astinenza dal contatto eterosessuale (che deve essere rivisto su base mensile e documentato dalla fonte) o accettare di utilizzare contemporaneamente 2 forme di contraccezione affidabile. Uno deve essere un metodo altamente efficace e 1 metodo aggiuntivo efficace (barriera) (vedere Appendice 5 per maggiori dettagli), ed entrambi devono essere praticati senza interruzione, almeno 28 giorni prima dell'inizio del medicinale sperimentale (IMP), durante la terapia in studio ( comprese le interruzioni della dose) e per 28 giorni dopo l'interruzione della terapia in studio.
8. I pazienti di sesso maschile devono: Praticare una vera astinenza o accettare di utilizzare un contraccettivo di barriera (preservativo maschile in lattice o preservativo non in lattice NON fatto di membrana naturale [animale] [ad esempio, poliuretano]) durante il contatto sessuale con WOCBP durante la partecipazione allo studio, e per almeno 90 giorni dopo l'interruzione dell'IMP, anche se ha subito con successo una vasectomia. I pazienti di sesso maschile devono accettare di non donare seme o sperma durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'interruzione di KPG-818.
9. Le pazienti di sesso femminile in postmenopausa devono dimostrare livelli ematici di ormone follicolo-stimolante (FSH) ≥ a 40 mIU/mL alla visita di screening. Le donne di età > 60 anni i cui valori di FSH non sono uguali o superiori a 40 mIU/mL possono essere incluse a discrezione dello sperimentatore e in consultazione con lo sponsor (vedere Appendice 5 per maggiori dettagli).

10. Tutti i pazienti devono:

    • Capire che KPG-818 potrebbe avere un potenziale rischio teratogeno.
    • Accetta di non condividere KPG-818 con un'altra persona.
    • Ricevere consulenza sulle precauzioni per la gravidanza e sui rischi di esposizione fetale come descritto nel Piano di prevenzione della gravidanza.

11. Nella fase 2a parte dello studio, il paziente deve essere in cura standard stabile per il trattamento del LES con almeno uno dei seguenti: corticosteroidi orali, antimalarici o immunosoppressori:

    1. Se assume OCS, deve essere in trattamento per ≥ 4 settimane prima della visita di screening e mantenuto con una dose stabile di ≤ 20 mg/giorno di prednisone o equivalente per almeno 4 settimane prima della visita di riferimento.

    2. Se si assume un agente antimalarico (idrossiclorochina, clorochina o chinacrina), deve essere in trattamento per ≥ 8 settimane prima della visita di screening ed essere a una dose stabile per ≥ 4 settimane prima della visita di screening. Sono consentiti antimalarici alle seguenti dosi:

       • Idrossiclorochina (≤ 400 mg/die)
       • Clorochina (≤ 500 mg/giorno)
       • Chinacrina (≤ 200 mg/giorno)

    3. Se si assumono immunosoppressori consentiti, deve essere in trattamento per ≥ 8 settimane prima della visita di screening ed essere a una dose stabile per ≥ 4 settimane prima della visita di screening. Solo 1 degli immunosoppressori di seguito è consentito alle dosi indicate:

       • Micofenolato mofetile (≤ 2 g/giorno) o acido micofenolico (≤ 1,44 g/giorno)
       • Azatioprina (≤ 200 mg/die)
       • Metotrexato (≤ 20 mg/settimana)
       • Leflunomide (≤ 20 mg/die)
    4. Se si assumono FANS o altri analgesici regolarmente somministrati, questi saranno consentiti se il trattamento è iniziato ≥ 4 settimane prima della visita di riferimento e il dosaggio non è stato modificato nelle ultime 2 settimane prima della visita di riferimento.
    5. Se immunosoppressori, antimalarici o OCS vengono interrotti, l'ultima dose deve essere più di 4 settimane prima della visita di screening.
12. I pazienti devono accettare di non donare il sangue (o qualsiasi componente del sangue) da 3 mesi prima dello screening fino a 3 mesi dopo l'ultima dose di KPG-818.
13. I pazienti devono essere disposti a rispettare le precauzioni per ridurre il rischio di infezione da COVID-19 in conformità con le raccomandazioni delle associazioni mediche applicabili e dello Sperimentatore per la durata dello studio e a sottoporsi al test di reazione a catena della polimerasi (PCR) COVID-19 come richiesto in base al giudizio dello sperimentatore e/o ai requisiti locali.

I criteri di esclusione sono elencati come segue:

1. Uso di qualsiasi farmaco proibito entro il tempo prestabilito (vedere l'Appendice 6 per i dettagli sul periodo di sospensione richiesto per ciascuna classe di farmaci).

2. Uno qualsiasi dei seguenti eventi annotati allo Screening (entro 6 settimane prima della Settimana 1 [Giorno 1] nella Fase 1b, entro 4 settimane prima della Settimana 1 [Giorno 1] nella Fase 2a):

   • Aspartato aminotransferasi (AST) > 2,0 × ULN
   • Alanina aminotransferasi (ALT) > 2,0 × ULN
   • Bilirubina totale > 1,5 × ULN (a meno che non sia dovuta alla sindrome di Gilbert)
   • Creatinina sierica > 2,5 mg/dL (o > 221 μmol/L)
   • Conta dei neutrofili < 1500/µL (o < 1,5 × 109/L) (< 1000/µL [o < 1,0 × 109/L] se la neutropenia è correlata a LES)
   • Conta piastrinica < 50 000/µL (o < 50 × 109/L) (< 25 000/µL [o < 25 × 109/L] se la trombocitopenia è correlata a LES)
   • Emoglobina < 8 g/dL (o < 80 g/L) (< 7 g/dL [o <70 g/L] se correlata a LES)
3. Avere una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 (formula CKD-EPI) allo Screening.
4. Avere un rapporto proteine/creatinina nelle urine spot (sUPCR) > 2000 mg/g (226 mg/mmol, come stima di proteinuria approssimativa > 2 g/giorno) allo Screening.
5. LES neuropsichiatrico attivo e/o instabile (ad es. LES neuropsichiatrico inclusi convulsioni, psicosi, stato confusionale acuto, accidente cerebrovascolare, meningite asettica o polineuropatia).
6. Test sierologico positivo per virus dell'epatite B (HBV), virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1 e HIV-2) allo Screening. In caso di test di screening positivo, il paziente può essere arruolato se un test di conferma è negativo (vedere Appendice 3 per i dettagli). Eccezione: il paziente che risulta positivo al test per gli anticorpi HCV può essere arruolato se confermato con infezione da HCV guarita e documentato completamento del trattamento più di 3 mesi prima dello screening e l'HCV non deve essere rilevabile allo screening.
7. Attivo o storia di gravi infezioni sistemiche batteriche, virali, fungine, micobatteriche o parassitarie (richiede ricoveri o antibiotici EV) entro 6 mesi prima dello screening.
8. Qualsiasi segno o sintomo di infezione attuale o recente (entro 4 settimane dallo screening), ad eccezione di infezioni fungine del letto ungueale, candidosi orale o vaginale che si è risolta o infezioni minori (ad es. Raffreddore comune, gastroenterite virale, infezione del tratto urinario) che, a giudizio dell'investigatore, si sono completamente risolti prima della visita di riferimento.
9. Qualsiasi infezione virale grave, ricorrente e disseminata, in particolare virus dell'herpes come HSV-1, HSV-2, VZV, CMV (ad esempio, encefalite da herpes, herpes oftalmico, zoster disseminato, colite da CMV) secondo il giudizio dello sperimentatore. Ricorrente è definito come 2 o più episodi negli ultimi 2 anni e/o con un episodio entro 3 mesi dallo Screening.
10. Storia nota di immunodeficienza congenita o acquisita, splenectomia o qualsiasi condizione sottostante che predispone il paziente all'infezione.
11. Tubercolosi attiva (TB) o una storia di tubercolosi trattata in modo incompleto, o un test QuantiFERON®-TB Gold positivo. Se il risultato iniziale del test TB di un paziente è indeterminato, il test può essere ripetuto una volta. Se il risultato del test è nuovamente indeterminato (o positivo), il paziente verrà escluso dallo studio. Un'eccezione per i risultati positivi o indeterminati può essere fatta per i pazienti che hanno la documentazione di aver completato un trattamento standard appropriato per la tubercolosi latente prima dello screening e non hanno altri fattori di rischio, reperti radiologici o prove fisiche a supporto della tubercolosi latente o attiva.
12. Storia di malignità entro 5 anni dallo screening ad eccezione dei carcinomi cutanei a cellule basali o squamose in situ o carcinoma in situ della cervice che è stato trattato senza evidenza di recidiva.
13. Storia di sindrome antifosfolipidica con evento tromboembolico entro 12 mesi dallo screening o assenza di un regime anticoagulante adeguato. Tuttavia, la sola presenza di anticorpi antifosfolipidi (senza una storia di evento tromboembolico) non è esclusiva.
14. Altre malattie infiammatorie delle articolazioni o della pelle non causate dal LES, malattia mista del tessuto connettivo, sclerodermia e/o sindromi sovrapposte. Un'eccezione può essere consentita per l'artrite reumatoide che si sovrappone a SLE (cioè RUPUS) senza malattia articolare erosiva dopo una discussione con il monitor medico. I pazienti con LES e sindrome di Sjogren secondaria non sono esclusi.
15. - Malattia acuta o cronica clinicamente significativa o instabile o incontrollata non correlata al LES che, secondo l'opinione dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione del paziente.
16. Condizione concomitante (come l'asma) che richiedeva l'uso sistemico di corticosteroidi entro 1 anno prima dello screening. L'uso di corticosteroidi per via inalatoria non è esclusivo.
17. Storia di abuso di alcol o droghe entro 1 anno prima dello screening in base al giudizio dello sperimentatore.
18. Avere un test antidroga sulle urine positivo allo screening (vedi Appendice 3) tranne se il paziente ha una prescrizione valida per un farmaco concomitante consentito o l'abuso di sostanze / dipendenza è stata esclusa a giudizio dello sperimentatore.
19. - Anamnesi di intervento chirurgico maggiore nelle 12 settimane precedenti lo screening o qualsiasi intervento chirurgico importante pianificato durante lo studio.
20. Anomalie dell'ECG clinicamente significative o con un valore dell'intervallo QT (QTc) corretto > 480 ms allo screening, secondo l'opinione dello sperimentatore, precluderebbero la partecipazione del paziente.
21. Donna incinta o che allatta.
22. Segni o sintomi che, a giudizio dello sperimentatore, possono essere suggestivi di infezione da COVID-19. Al paziente può essere consentito di entrare nello studio se un test PCR COVID-19 eseguito durante lo Screening ha esito negativo.
23. Reazione allergica nota a uno qualsiasi degli ingredienti del farmaco oggetto dello studio o del placebo.