Wieloośrodkowe badanie fazy 1b/2a oceniające bezpieczeństwo i tolerancję, farmakokinetykę i wstępną skuteczność KPG-818 u pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym (Lupus)

Kryteria włączenia są wymienione w następujący sposób:

1. Mężczyzna lub kobieta w wieku co najmniej 18 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody (ICF).
2. Wskaźnik masy ciała (BMI) od 18 do 40 kg/m2.
3. Zdolny i chętny do przestrzegania harmonogramu wizyt i innych wymagań protokołu.
4. Zdiagnozowano SLE zgodnie z kryteriami EULAR/ACR 2019 dla SLE (Patrz Załącznik 1).

5. Spełnienie wymagań dotyczących aktywności SLE, jak opisano poniżej:

   • Do fazy 1b badania mogą zostać włączeni pacjenci z aktywnym SLE lub bez niego, jeśli w opinii badacza aktywność choroby jest stabilna i nie będzie przewidywanej potrzeby zmiany lub zwiększenia terapii SLE w czasie trwania badania . Jeśli pacjenci są pod stałym standardowym leczeniem SLE, powinno to spełniać kryteria włączenia nr 11.
   • W przypadku fazy 2a badania pacjenci muszą mieć wynik SLEDAI-2K (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) ≥ 6 punktów podczas wizyty przesiewowej z wynikiem klinicznym SLEDAI-2K ≥ 4 punkty podczas wizyty początkowej. Wynik „kliniczny” to wynik oceny SLEDAI-2K bez uwzględnienia punktów przypisywanych jakimkolwiek wynikom laboratoryjnym moczu lub krwi, w tym pomiarom immunologicznym. Neurologiczne deskryptory SLEDAI-2K nie są wliczane do kryteriów włączenia do badania SLEDAI. Ponadto pacjent musi być objęty stabilną standardową opieką leczenia SLE z co najmniej jednym z następujących: doustne kortykosteroidy (OCS), leki przeciwmalaryczne lub immunosupresyjne (patrz kryteria włączenia nr 11 dotyczące dozwolonych leków i dawek).

6. Udokumentowana historia lub obecność podczas badania przesiewowego pozytywnych autoprzeciwciał związanych z SLE, które muszą obejmować co najmniej 1 z poniższych:

   • Pozytywny wynik testu przeciwciał przeciwjądrowych (ANA) z mianem 1:80 lub wyższym.
   • Przeciwciała anty-dsDNA podwyższone powyżej normy.
   • Poziom przeciwciał anty-Smith wzrósł powyżej normy.

7. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą:

   • Należy mieć 2 ujemne testy ciążowe z surowicy, zweryfikowane przez Badacza przed rozpoczęciem badanej terapii, 1 podczas badania przesiewowego i ponownie w ciągu 3 dni przed przyjęciem pierwszej dawki KPG-818, a następnie mieć negatywny wynik testu ciążowego z moczu w punkcie wyjściowym przed dawkowaniem. WOCBP musi wyrazić zgodę na przeprowadzanie testów ciążowych w trakcie badania i po zakończeniu leczenia w ramach badania. Ma to zastosowanie nawet wtedy, gdy pacjent praktykuje prawdziwą abstynencję od kontaktów heteroseksualnych.
   • Albo zobowiąż się do prawdziwej abstynencji od kontaktów heteroseksualnych (co musi być sprawdzane co miesiąc i udokumentowane źródłowo), albo zgódź się na jednoczesne stosowanie 2 form niezawodnej antykoncepcji. Jedna musi być wysoce skuteczną metodą i 1 dodatkową skuteczną (barierową) metodą (więcej informacji znajduje się w Załączniku 5) i obie muszą być praktykowane bez przerwy, co najmniej 28 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego produktu leczniczego (IMP), podczas badanej terapii ( łącznie z przerwami w podawaniu) i przez 28 dni po przerwaniu badanej terapii.
8. Pacjenci płci męskiej muszą: Praktykować prawdziwą abstynencję lub wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji mechanicznej (prezerwatywy lateksowe dla mężczyzn lub prezerwatywy nielateksowe NIEwykonane z naturalnej [zwierzęcej] membrany [na przykład poliuretanu]) podczas kontaktów seksualnych z WOCBP podczas udziału w badaniu, i przez co najmniej 90 dni po odstawieniu IMP, nawet jeśli przeszedł udaną wazektomię. Pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia ani nasienia w okresie leczenia i przez co najmniej 90 dni po odstawieniu KPG-818.
9. Pacjentki po menopauzie muszą podczas wizyty przesiewowej wykazać poziom hormonu folikulotropowego (FSH) we krwi ≥ 40 mIU/ml. Kobiety w wieku > 60 lat, u których wartości FSH nie są równe lub większe niż 40 mIU/ml, mogą zostać włączone według uznania Badacza i po konsultacji ze Sponsorem (więcej szczegółów w Załączniku 5).

10. Wszyscy pacjenci muszą:

    • Zrozum, że KPG-818 może mieć potencjalne ryzyko teratogenne.
    • Zgódź się nie udostępniać KPG-818 innej osobie.
    • Uzyskaj poradę dotyczącą środków ostrożności w czasie ciąży i ryzyka związanego z narażeniem płodu, zgodnie z opisem w Planie zapobiegania ciąży.

11. W części fazy 2a badania pacjent musi być objęty stabilną standardową opieką w leczeniu SLE za pomocą co najmniej jednego z następujących leków: doustny kortykosteroid, lek przeciwmalaryczny lub środek immunosupresyjny:

    1. Jeśli przyjmuje się OCS, musi być w trakcie leczenia przez ≥ 4 tygodnie przed wizytą przesiewową i utrzymywać stabilną dawkę ≤ 20 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika przez co najmniej 4 tygodnie przed wizytą wyjściową.

    2. Jeśli przyjmujesz lek przeciwmalaryczny (hydroksychlorochinę, chlorochinę lub chinakrynę), musisz być w trakcie leczenia przez ≥ 8 tygodni przed wizytą przesiewową i przyjmować stabilną dawkę przez ≥ 4 tygodnie przed wizytą przesiewową. Dozwolone są leki przeciwmalaryczne w następujących dawkach:

       • Hydroksychlorochina (≤ 400 mg/dobę)
       • Chlorochina (≤ 500 mg/dobę)
       • Chinakryna (≤ 200 mg/dobę)

    3. Jeśli przyjmuje dozwolone leki immunosupresyjne, musi być w trakcie leczenia przez ≥ 8 tygodni przed wizytą przesiewową i przyjmować stabilną dawkę przez ≥ 4 tygodnie przed wizytą przesiewową. Tylko 1 z poniższych leków immunosupresyjnych jest dozwolony we wskazanych dawkach:

       • Mikofenolan mofetylu (≤ 2 g/dobę) lub kwas mykofenolowy (≤ 1,44 g/dobę)
       • Azatiopryna (≤ 200 mg/dobę)
       • Metotreksat (≤ 20 mg/tydzień)
       • Leflunomid (≤ 20 mg/dobę)
    4. Jeśli przyjmujesz NLPZ lub inne regularnie podawane leki przeciwbólowe, będą one dozwolone, jeśli leczenie rozpoczęło się ≥ 4 tygodnie przed wizytą wyjściową, a dawkowanie nie zostało zmienione w ciągu ostatnich 2 tygodni przed wizytą wyjściową.
    5. W przypadku odstawienia leków immunosupresyjnych, przeciwmalarycznych lub OCS ostatnia dawka musi być podana wcześniej niż 4 tygodnie przed wizytą przesiewową.
12. Pacjenci muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie krwi (ani żadnego składnika krwi) od 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym do 3 miesięcy po ostatniej dawce KPG-818.
13. Pacjenci muszą być gotowi do przestrzegania środków ostrożności w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia COVID-19 zgodnie z zaleceniami odpowiednich stowarzyszeń lekarskich i Badacza na czas trwania badania oraz do poddania się testowi reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) COVID-19 zgodnie z zaleceniami wymagane w oparciu o ocenę Badacza i/lub wymagania lokalne.

Kryteria wykluczenia są wymienione w następujący sposób:

1. Stosowanie wszelkich zabronionych leków we wcześniej określonym czasie (szczegółowe informacje na temat wymaganego okresu wypłukiwania dla każdej klasy leków znajdują się w Załączniku 6).

2. Którekolwiek z poniższych stwierdzeń podczas badania przesiewowego (w ciągu 6 tygodni przed tygodniem 1 [dzień 1] w fazie 1b, w ciągu 4 tygodni przed tygodniem 1 [dzień 1] w fazie 2a):

   • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) > 2,0 × GGN
   • Aminotransferaza alaninowa (ALT) > 2,0 × GGN
   • Bilirubina całkowita > 1,5 × GGN (chyba że z powodu zespołu Gilberta)
   • Kreatynina w surowicy > 2,5 mg/dl (lub > 221 μmol/l)
   • Liczba neutrofili < 1500/µl (lub < 1,5 × 109/l) (< 1000/µl [lub < 1,0 × 109/l], jeśli neutropenia jest związana z SLE)
   • Liczba płytek krwi < 50 000/µl (lub < 50 × 109/l) (< 25 000/µl [lub < 25 × 109/l], jeśli trombocytopenia jest związana z SLE)
   • Hemoglobina < 8 g/dl (lub < 80 g/l) (< 7 g/dl [lub <70 g/l], jeśli jest związana z SLE)
3. Mają szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 (formuła CKD-EPI) przy badaniu przesiewowym.
4. Mieć punktowy stosunek białka do kreatyniny w moczu (sUPCR) > 2000 mg/g (226 mg/mmol, jako oszacowanie przybliżonego białkomoczu > 2 g/dzień) podczas badania przesiewowego.
5. Aktywny i (lub) niestabilny neuropsychiatryczny SLE (np. neuropsychiatryczny SLE, w tym drgawki, psychoza, ostry stan splątania, incydent naczyniowo-mózgowy, aseptyczne zapalenie opon mózgowych lub polineuropatia).
6. Pozytywny wynik testu serologicznego na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) lub ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV-1 i HIV-2) podczas badania przesiewowego. W przypadku pozytywnego wyniku testu przesiewowego pacjent może zostać włączony do badania, jeśli wynik testu potwierdzającego jest ujemny (szczegóły w Załączniku 3). Wyjątek: pacjent z dodatnim wynikiem testu na przeciwciała HCV może zostać włączony, jeśli potwierdzono wyleczenie zakażenia HCV i udokumentowane zakończenie leczenia na więcej niż 3 miesiące przed badaniem przesiewowym, a HCV nie może być wykrywalny podczas badania przesiewowego.
7. Aktywna lub przebyta ciężka ogólnoustrojowa infekcja bakteryjna, wirusowa, grzybicza, mykobakteryjna lub pasożytnicza (wymagająca hospitalizacji lub antybiotykoterapii dożylnej) w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
8. Wszelkie obecne lub niedawno (w ciągu 4 tygodni od badania przesiewowego) oznaki lub objawy zakażenia, z wyjątkiem zakażeń grzybiczych łożysk paznokci, kandydozy jamy ustnej lub pochwy, która ustąpiła lub drobnych infekcji (np. przeziębienie, wirusowe zapalenie żołądka i jelit, zakażenie dróg moczowych) które w ocenie Badacza zostały całkowicie rozwiązane przed wizytą wyjściową.
9. Wszelkie ciężkie, nawracające, rozsiane infekcje wirusowe, w szczególności wirusy opryszczki, takie jak HSV-1, HSV-2, VZV, CMV (np. Nawracające definiuje się jako 2 lub więcej epizodów w ciągu ostatnich 2 lat i/lub z epizodem w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego.
10. Znana historia wrodzonego lub nabytego niedoboru odporności, splenektomii lub jakiegokolwiek stanu, który predysponuje pacjenta do zakażenia.
11. Czynna gruźlica (TB) lub niecałkowicie leczona gruźlica w wywiadzie lub pozytywny wynik testu QuantiFERON®-TB Gold. Jeśli początkowy wynik testu na gruźlicę pacjenta jest nieokreślony, test można powtórzyć raz. Jeśli wynik testu będzie ponownie niejednoznaczny (lub pozytywny), pacjent zostanie wykluczony z badania. Wyjątek dla wyników dodatnich lub nieokreślonych może dotyczyć pacjentów, którzy mają udokumentowane zakończenie odpowiedniego standardowego leczenia utajonej gruźlicy przed badaniem przesiewowym i nie mają innych czynników ryzyka, wyników badań radiologicznych ani fizycznych dowodów potwierdzających utajoną lub aktywną gruźlicę.
12. Historia nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat od badania przesiewowego, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego in situ skóry lub raka in situ szyjki macicy, który był leczony bez oznak nawrotu.
13. Historia zespołu antyfosfolipidowego z incydentem zakrzepowo-zatorowym w ciągu 12 miesięcy od badania przesiewowego lub brak odpowiedniego schematu leczenia przeciwkrzepliwego. Jednak sama obecność przeciwciał antyfosfolipidowych (bez incydentu zakrzepowo-zatorowego w wywiadzie) nie wyklucza.
14. Inna niezwiązana z SLE zapalna choroba stawów lub skóry, mieszana choroba tkanki łącznej, twardzina skóry i/lub zespoły nakładania się. Wyjątek może być dopuszczony dla reumatoidalnego zapalenia stawów nakładającego się na SLE (tj. RUPUS) bez nadżerkowej choroby stawów po omówieniu z monitorem medycznym. Pacjenci z SLE i wtórnym zespołem Sjögrena nie są wykluczeni.
15. Klinicznie istotna lub niestabilna lub niekontrolowana ostra lub przewlekła choroba niezwiązana z SLE, która zdaniem badacza wykluczałaby udział pacjenta.
16. Stan współistniejący (taki jak astma), który wymagał ogólnoustrojowego stosowania kortykosteroidów w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym. Stosowanie kortykosteroidów wziewnych nie jest wykluczone.
17. Historia nadużywania alkoholu lub narkotyków w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym na podstawie oceny badacza.
18. Uzyskać pozytywny wynik testu na obecność narkotyków w moczu podczas badania przesiewowego (patrz Załącznik 3), z wyjątkiem przypadków, gdy pacjent posiada ważną receptę na dozwolony lek towarzyszący lub nadużywanie/uzależnienie zostało wykluczone w ocenie badacza.
19. Historia poważnej operacji w ciągu 12 tygodni przed badaniem przesiewowym lub jakiejkolwiek planowanej poważnej operacji podczas badania.
20. Klinicznie istotne nieprawidłowości w EKG lub mieć skorygowaną wartość odstępu QT (QTc) > 480 ms podczas badania przesiewowego, w opinii badacza wykluczają udział pacjenta.
21. Kobieta w ciąży lub karmiąca piersią.
22. Oznaki lub objawy, które zdaniem Badacza mogą sugerować zakażenie COVID-19. Pacjent może zostać dopuszczony do badania, jeśli test PCR w kierunku COVID-19 wykonany podczas Screeningu da wynik negatywny.
23. Znana reakcja alergiczna na którykolwiek ze składników badanego leku lub placebo.