Um estudo multicêntrico de fase 1b/2a para avaliar a segurança e tolerabilidade, farmacocinética e eficácia preliminar do KPG-818 em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (Lupus)

Os critérios de inclusão são listados a seguir:

1. Homem ou mulher com 18 anos de idade ou mais no momento da assinatura do termo de consentimento informado (TCLE).
2. Índice de massa corporal (IMC) entre 18 e 40 kg/m2.
3. Capaz e disposto a cumprir o cronograma de visitas e outros requisitos do protocolo.
4. Diagnosticado com LES de acordo com os critérios EULAR/ACR de 2019 para LES (consulte o Apêndice 1).

5. Atendendo aos requisitos de atividade do SLE conforme descrito abaixo:

   • Para a parte da Fase 1b do estudo, os pacientes com ou sem LES ativo podem ser inscritos se, na opinião do investigador, a atividade da doença for estável e não houver necessidade de mudança ou aumento na terapia de LES prevista para a duração do estudo . Se os pacientes estiverem em tratamento padrão estável de tratamento de LES, isso deve cumprir os critérios de inclusão nº 11.
   • Para a parte da Fase 2a do estudo, os pacientes devem ter uma pontuação no Índice de Atividade da Doença de Lúpus Eritematoso Sistêmico (SLEDAI-2K) de ≥ 6 pontos na visita de triagem com uma pontuação clínica SLEDAI-2K ≥ 4 pontos na visita inicial. A pontuação "clínica" é a pontuação de avaliação SLEDAI-2K sem a inclusão de pontos atribuíveis a quaisquer resultados laboratoriais de urina ou sangue, incluindo medidas imunológicas. Descritores neurológicos do SLEDAI-2K não são contados para os critérios de entrada do estudo SLEDAI. Além disso, o paciente deve estar em tratamento padrão estável de tratamento de LES com pelo menos um dos seguintes: corticosteroides orais (OCS), antimalárico ou imunossupressor (consulte os critérios de inclusão nº 11 para medicamentos e doses permitidos).

6. Histórico documentado ou presença na triagem de autoanticorpos positivos associados ao LES, que deve incluir pelo menos 1 dos seguintes:

   • Teste de anticorpo antinuclear (ANA) positivo com título de 1:80 ou maior.
   • Anticorpos anti-dsDNA elevados acima do normal.
   • Anticorpo anti-Smith elevado acima do normal.

7. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem:

   • Ter 2 testes de gravidez de soro negativos conforme verificado pelo investigador antes de iniciar a terapia do estudo, 1 na triagem e novamente dentro de 3 dias antes de tomar a primeira dose de KPG-818, então ter um teste de gravidez de urina negativo na linha de base antes da dosagem. O WOCBP deve concordar com o teste de gravidez contínuo durante o curso do estudo e após o final do tratamento do estudo. Isso se aplica mesmo que o paciente pratique verdadeira abstinência de contato heterossexual.
   • Comprometa-se com a verdadeira abstinência de contato heterossexual (que deve ser revisado mensalmente e com fonte documentada) ou concorde em usar 2 formas de contracepção confiáveis ​​simultaneamente. Um deve ser um método altamente eficaz e 1 método adicional eficaz (barreira) (consulte o Apêndice 5 para obter mais detalhes), e ambos devem ser praticados sem interrupção, pelo menos 28 dias antes de iniciar o medicamento experimental (PIM), durante a terapia do estudo ( incluindo interrupções de dose) e por 28 dias após a descontinuação da terapia em estudo.
8. Os pacientes do sexo masculino devem: Praticar abstinência verdadeira ou concordar em usar uma barreira contraceptiva (preservativo masculino de látex ou preservativo sem látex NÃO feito de membrana natural [animal] [por exemplo, poliuretano]) durante o contato sexual com WOCBP durante a participação no estudo, e por pelo menos 90 dias após a descontinuação do IMP, mesmo que tenha se submetido a uma vasectomia bem-sucedida. Os pacientes do sexo masculino devem concordar em não doar sêmen ou esperma durante o período de tratamento e por pelo menos 90 dias após a descontinuação do KPG-818.
9. Pacientes do sexo feminino na pós-menopausa devem demonstrar níveis sanguíneos de hormônio folículo estimulante (FSH) ≥ a 40 mIU/mL na consulta de triagem. Mulheres com idade > 60 anos cujos valores de FSH não sejam iguais ou superiores a 40 mIU/mL podem ser incluídas a critério do Investigador e em consulta com o Patrocinador (consulte o Apêndice 5 para obter mais detalhes).

10. Todos os pacientes devem:

    • Entenda que o KPG-818 pode ter risco teratogênico potencial.
    • Concorde em não compartilhar o KPG-818 com outra pessoa.
    • Seja aconselhado sobre as precauções de gravidez e riscos de exposição fetal conforme descrito no Plano de Prevenção de Gravidez.

11. Na fase 2a do estudo, o paciente deve estar em tratamento padrão estável de tratamento de LES com pelo menos um dos seguintes: corticosteroide oral, antimalárico ou imunossupressor:

    1. Se estiver tomando OCS, deve estar em tratamento por ≥ 4 semanas antes da visita de triagem e mantido com uma dose estável de ≤ 20 mg/dia de prednisona ou equivalente por pelo menos 4 semanas antes da visita inicial.

    2. Se estiver tomando um agente antimalárico (hidroxicloroquina, cloroquina ou quinacrina), deve estar em tratamento por ≥ 8 semanas antes da visita de triagem e estar em uma dose estável por ≥ 4 semanas antes da visita de triagem. Antimaláricos nas seguintes doses são permitidos:

       • Hidroxicloroquina (≤ 400 mg/dia)
       • Cloroquina (≤ 500 mg/dia)
       • Quinacrina (≤ 200 mg/dia)

    3. Se estiver tomando imunossupressores permitidos, deve estar em tratamento por ≥ 8 semanas antes da visita de triagem e estar em uma dose estável por ≥ 4 semanas antes da visita de triagem. Apenas 1 dos imunossupressores abaixo é permitido nas doses indicadas:

       • Micofenolato de mofetil (≤ 2 g/dia) ou ácido micofenólico (≤ 1,44 g/dia)
       • Azatioprina (≤ 200 mg/dia)
       • Metotrexato (≤ 20 mg/semana)
       • Leflunomida (≤ 20 mg/dia)
    4. Se estiver tomando AINEs ou outros analgésicos administrados regularmente, eles serão permitidos se o tratamento for iniciado ≥ 4 semanas antes da visita inicial e a dosagem não tiver sido alterada nas últimas 2 semanas antes da visita inicial.
    5. Se imunossupressores, antimaláricos ou OCS forem descontinuados, a última dose deve ser mais de 4 semanas antes da visita de triagem.
12. Os pacientes devem concordar em não doar sangue (ou qualquer componente do sangue) de 3 meses antes da triagem até 3 meses após a última dose de KPG-818.
13. Os pacientes devem estar dispostos a cumprir as precauções para reduzir o risco de infecção por COVID-19, de acordo com as recomendações das associações médicas aplicáveis ​​e do Investigador durante o estudo, e submeter-se ao teste de reação em cadeia da polimerase (PCR) de COVID-19 conforme exigido com base no julgamento do Investigador e/ou requisitos locais.

Os critérios de exclusão são listados a seguir:

1. Uso de qualquer medicamento proibido dentro do tempo pré-especificado (consulte o Apêndice 6 para obter detalhes sobre o período de washout necessário para cada classe de medicamento).

2. Qualquer um dos seguintes observados na Triagem (dentro de 6 semanas antes da Semana 1 [Dia 1] na Fase 1b, dentro de 4 semanas antes da Semana 1 [Dia 1] na Fase 2a):

   • Aspartato aminotransferase (AST) > 2,0 × LSN
   • Alanina aminotransferase (ALT) > 2,0 × LSN
   • Bilirrubina total > 1,5 × LSN (a menos que devido à síndrome de Gilbert)
   • Creatinina sérica > 2,5 mg/dL (ou > 221 μmol/L)
   • Contagem de neutrófilos < 1500/µL (ou < 1,5 × 109/L) (< 1000/µL [ou < 1,0 × 109/L] se a neutropenia estiver relacionada ao LES)
   • Contagem de plaquetas < 50 000/µL (ou < 50 × 109/L) (< 25 000/µL [ou < 25 × 109/L] se a trombocitopenia estiver relacionada ao LES)
   • Hemoglobina < 8 g/dL (ou < 80 g/L) (< 7 g/dL [ou <70 g/L] se relacionado ao LES)
3. Tem uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) de < 60 mL/min/1,73 m2 (fórmula CKD-EPI) na Triagem.
4. Ter uma relação spot de proteína para creatinina na urina (sUPCR) > 2.000 mg/g (226 mg/mmol, como uma estimativa de proteinúria aproximada > 2 g/dia) na triagem.
5. LES neuropsiquiátrico ativo e/ou instável (por exemplo, LES neuropsiquiátrico incluindo convulsões, psicose, estado de confusão aguda, acidente vascular cerebral, meningite asséptica ou polineuropatia).
6. Teste sorológico positivo para vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV) ou vírus da imunodeficiência humana (HIV-1 e HIV-2) na Triagem. Nos casos de teste de triagem positivo, o paciente pode ser inscrito se o teste confirmatório for negativo (consulte o Apêndice 3 para obter detalhes). Exceção: paciente com teste positivo para anticorpos HCV pode ser inscrito se confirmado com infecção curada por HCV e conclusão documentada do tratamento mais de 3 meses antes da triagem e HCV não deve ser detectável na triagem.
7. Infecções bacterianas, virais, fúngicas, micobacterianas ou parasitárias sistêmicas ativas ou com história grave (requer hospitalizações ou antibióticos IV) dentro de 6 meses antes da triagem.
8. Quaisquer sinais ou sintomas atuais ou recentes (dentro de 4 semanas da triagem) de infecção, exceto infecções fúngicas dos leitos ungueais, candidíase oral ou vaginal que foi resolvida ou infecções menores (por exemplo, resfriado comum, gastroenterite viral, infecção do trato urinário) que, no julgamento do Investigador, foram completamente resolvidos antes da visita da linha de base.
9. Quaisquer infecções virais graves, recorrentes e disseminadas, particularmente herpes vírus como HSV-1, HSV-2, VZV, CMV (por exemplo, encefalite por herpes, herpes oftálmico, zoster disseminado, colite por CMV) de acordo com o julgamento do investigador. Recorrente é definido como 2 ou mais episódios nos últimos 2 anos e/ou com um episódio dentro de 3 meses da Triagem.
10. História conhecida de imunodeficiência congênita ou adquirida, esplenectomia ou qualquer condição subjacente que predisponha o paciente à infecção.
11. Tuberculose ativa (TB) ou história de TB tratada de forma incompleta, ou teste QuantiFERON®-TB Gold positivo. Se o resultado inicial do teste de TB de um paciente for indeterminado, o teste pode ser repetido uma vez. Se o resultado do teste for novamente indeterminado (ou positivo), o paciente será excluído do estudo. Uma exceção para resultados positivos ou indeterminados pode ser feita para pacientes que tenham documentação de ter concluído o tratamento padrão apropriado para TB latente antes da triagem e não tenham outros fatores de risco, achados radiológicos ou evidências físicas que suportem TB latente ou ativa.
12. História de malignidade dentro de 5 anos de Triagem, com exceção de carcinomas basocelulares ou escamosos in situ da pele ou carcinoma in situ do colo do útero que foi tratado sem evidência de recorrência.
13. História de síndrome antifosfolipídica com evento tromboembólico dentro de 12 meses de triagem ou não em um regime de anticoagulação adequado. No entanto, a presença isolada de anticorpos antifosfolípides (sem história de evento tromboembólico) não é excludente.
14. Outras doenças inflamatórias articulares ou cutâneas não causadas pelo LES, doença mista do tecido conjuntivo, esclerodermia e/ou síndromes de sobreposição. Uma exceção pode ser permitida para artrite reumatóide que se sobrepõe a LES (isto é, RUPUS) sem doença articular erosiva após discussão com o monitor médico. Pacientes com LES e síndrome de Sjogren secundária não são excludentes.
15. Doença aguda ou crônica clinicamente significativa ou instável ou não controlada não relacionada ao LES que, na opinião do investigador, impediria a participação do paciente.
16. Condição concomitante (como asma) que exigiu o uso de corticosteróides sistêmicos dentro de 1 ano antes da triagem. O uso de corticosteroide inalatório não é excludente.
17. Histórico de abuso de álcool ou drogas dentro de 1 ano antes da triagem com base no julgamento do Investigador.
18. Ter um teste de drogas de urina positivo na triagem (consulte o Apêndice 3), exceto se o paciente tiver uma prescrição válida para uma medicação concomitante permitida ou se o abuso/dependência de substâncias tiver sido descartado no julgamento do investigador.
19. Histórico de cirurgia de grande porte nas 12 semanas anteriores à triagem ou qualquer cirurgia de grande porte planejada durante o estudo.
20. Anormalidades de ECG clinicamente significativas ou com um valor de intervalo QT (QTc) corrigido > 480 ms na triagem, na opinião do investigador, impediriam a participação do paciente.
21. Mulher grávida ou amamentando.
22. Sinais ou sintomas que, na opinião do Investigador, podem ser sugestivos de infecção por COVID-19. O paciente pode ter permissão para entrar no estudo se um teste de PCR para COVID-19 realizado durante a triagem resultar em um resultado negativo.
23. Reação alérgica conhecida a qualquer um dos ingredientes do medicamento em estudo ou placebo.