Un estudio multicéntrico de fase 1b/2a para evaluar la seguridad y la tolerabilidad, la farmacocinética y la eficacia preliminar de KPG-818 en pacientes con lupus eritematoso sistémico (Lupus)

Los criterios de inclusión se enumeran a continuación:

1. Hombre o mujer de 18 años de edad o más al momento de firmar el formulario de consentimiento informado (ICF).
2. Índice de masa corporal (IMC) entre 18 y 40 kg/m2.
3. Capaz y dispuesto a cumplir con el programa de visitas y otros requisitos de protocolo.
4. Diagnosticado con LES según los criterios EULAR/ACR de 2019 para LES (Ver Apéndice 1).

5. Cumplir con los requisitos de actividad de SLE como se describe a continuación:

   • Para la parte de la Fase 1b del estudio, los pacientes con o sin LES activo pueden inscribirse si, en opinión del investigador, la actividad de la enfermedad es estable y no habrá necesidad de cambiar o aumentar la terapia de LES prevista para la duración del estudio. . Si los pacientes reciben atención estándar estable del tratamiento del LES, esto debe cumplir con los criterios de inclusión No. 11.
   • Para la fase 2a del estudio, los pacientes deben tener una puntuación en el índice de actividad de la enfermedad del lupus eritematoso sistémico (SLEDAI-2K) de ≥ 6 puntos en la visita de selección con una puntuación clínica de SLEDAI-2K ≥ 4 puntos en la visita inicial. El puntaje "clínico" es el puntaje de evaluación SLEDAI-2K sin la inclusión de puntos atribuibles a ningún resultado de laboratorio de orina o sangre, incluidas las medidas inmunológicas. Los descriptores neurológicos del SLEDAI-2K no se cuentan para los criterios de ingreso al estudio SLEDAI. Además, el paciente debe recibir atención estándar estable de tratamiento para el LES con al menos uno de los siguientes: corticosteroides orales (OCS), antipalúdicos o inmunosupresores (consulte los criterios de inclusión n.° 11 para conocer los medicamentos y las dosis permitidos).

6. Antecedentes documentados o presencia en el Screening de autoanticuerpos positivos asociados a LES, que debe incluir al menos 1 de los siguientes:

   • Prueba de anticuerpos antinucleares (ANA) positiva con un título de 1:80 o mayor.
   • Anticuerpos anti-dsDNA elevados por encima de lo normal.
   • Anticuerpos anti-Smith elevados por encima de lo normal.

7. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben:

   • Tener 2 pruebas de embarazo en suero negativas según lo verificado por el investigador antes de comenzar la terapia del estudio, 1 en la selección y nuevamente dentro de los 3 días antes de tomar la primera dosis de KPG-818, luego tener una prueba de embarazo en orina negativa al inicio antes de la dosificación. WOCBP debe estar de acuerdo con las pruebas de embarazo en curso durante el curso del estudio y después del final del tratamiento del estudio. Esto se aplica incluso si el paciente practica una verdadera abstinencia del contacto heterosexual.
   • Comprometerse a una verdadera abstinencia del contacto heterosexual (que debe revisarse mensualmente y documentarse en la fuente) o aceptar usar 2 formas de anticoncepción confiables simultáneamente. Uno debe ser un método altamente efectivo y 1 método efectivo adicional (barrera) (consulte el Apéndice 5 para obtener más detalles), y ambos deben practicarse sin interrupción, al menos 28 días antes de comenzar el medicamento en investigación (IMP), durante la terapia del estudio ( incluidas las interrupciones de la dosis), y durante 28 días después de la interrupción de la terapia del estudio.
8. Los pacientes masculinos deben: Practicar una verdadera abstinencia o aceptar usar un anticonceptivo de barrera (condón masculino de látex o condón que no sea de látex NO hecho de membrana natural [animal] [por ejemplo, poliuretano]) durante el contacto sexual con WOCBP mientras participan en el estudio, y durante al menos 90 días después de la interrupción del IMP, incluso si se ha sometido a una vasectomía exitosa. Los pacientes masculinos deben aceptar no donar semen o esperma durante el período de tratamiento y durante al menos 90 días después de la interrupción de KPG-818.
9. Las pacientes posmenopáusicas deben demostrar niveles sanguíneos de hormona estimulante del folículo (FSH) de ≥ de 40 mUI/mL en la visita de selección. Las mujeres mayores de 60 años cuyos valores de FSH no sean iguales o superiores a 40 mIU/mL pueden incluirse a discreción del investigador y en consulta con el patrocinador (consulte el Apéndice 5 para obtener más detalles).

10. Todos los pacientes deben:

    • Comprenda que KPG-818 podría tener un riesgo teratogénico potencial.
    • Acuerde no compartir KPG-818 con otra persona.
    • Recibir asesoramiento sobre las precauciones del embarazo y los riesgos de la exposición fetal como se describe en el Plan de Prevención del Embarazo.

11. En la parte de la Fase 2a del estudio, el paciente debe recibir atención estándar estable de tratamiento para el LES con al menos uno de los siguientes: corticosteroides orales, antipalúdicos o inmunosupresores:

    1. Si toma OCS, debe estar en tratamiento durante ≥ 4 semanas antes de la visita de selección y mantenerse con una dosis estable de ≤ 20 mg/día de prednisona o equivalente durante al menos 4 semanas antes de la visita inicial.

    2. Si toma un agente antipalúdico (hidroxicloroquina, cloroquina o quinacrina), debe estar en tratamiento durante ≥ 8 semanas antes de la visita de selección y tener una dosis estable durante ≥ 4 semanas antes de la visita de selección. Se permiten los antipalúdicos en las siguientes dosis:

       • Hidroxicloroquina (≤ 400 mg/día)
       • Cloroquina (≤ 500 mg/día)
       • Quinacrina (≤ 200 mg/día)

    3. Si toma inmunosupresores permitidos, debe estar en tratamiento durante ≥ 8 semanas antes de la visita de selección y estar en una dosis estable durante ≥ 4 semanas antes de la visita de selección. Solo se permite 1 de los siguientes inmunosupresores en las dosis indicadas:

       • Micofenolato mofetilo (≤ 2 g/día) o ácido micofenólico (≤ 1,44 g/día)
       • Azatioprina (≤ 200 mg/día)
       • Metotrexato (≤ 20 mg/semana)
       • Leflunomida (≤ 20 mg/día)
    4. Si toma AINE u otros analgésicos administrados con regularidad, se permitirán si el tratamiento comenzó ≥ 4 semanas antes de la visita inicial y no se modificó la dosificación en las últimas 2 semanas antes de la visita inicial.
    5. Si se suspenden los inmunosupresores, los antipalúdicos o los OCS, la última dosis debe ser más de 4 semanas antes de la visita de selección.
12. Los pacientes deben aceptar no donar sangre (ni ningún componente de la sangre) desde 3 meses antes de la selección hasta 3 meses después de la última dosis de KPG-818.
13. Los pacientes deben estar dispuestos a cumplir con las precauciones para reducir el riesgo de infección por COVID-19 de acuerdo con las recomendaciones de las asociaciones médicas correspondientes y del investigador durante la duración del estudio, y someterse a la prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de COVID-19 como sea necesario. según el criterio del investigador y/o los requisitos locales.

Los criterios de exclusión se enumeran a continuación:

1. Uso de cualquier medicamento prohibido dentro del tiempo preespecificado (consulte el Apéndice 6 para obtener detalles sobre el período de lavado requerido para cada clase de medicamento).

2. Cualquiera de los siguientes observados en la selección (dentro de las 6 semanas anteriores a la Semana 1 [Día 1] en la Fase 1b, dentro de las 4 semanas anteriores a la Semana 1 [Día 1] en la Fase 2a):

   • Aspartato aminotransferasa (AST) > 2,0 × LSN
   • Alanina aminotransferasa (ALT) > 2,0 × LSN
   • Bilirrubina total > 1,5 × ULN (a menos que se deba al síndrome de Gilbert)
   • Creatinina sérica > 2,5 mg/dL (o > 221 μmol/L)
   • Recuento de neutrófilos < 1500/µL (o < 1,5 × 109/L) (< 1000/µL [o < 1,0 × 109/L] si la neutropenia está relacionada con LES)
   • Recuento de plaquetas < 50 000/µL (o < 50 × 109/L) (< 25 000/µL [o < 25 × 109/L] si la trombocitopenia está relacionada con LES)
   • Hemoglobina < 8 g/dL (o < 80 g/L) (< 7 g/dL [o <70 g/L] si está relacionado con LES)
3. Tener una tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) de < 60 ml/min/1,73 m2 (fórmula CKD-EPI) en la selección.
4. Tener una proporción de proteína en orina a creatinina (sUPCR) > 2000 mg/g (226 mg/mmol, como una estimación de proteinuria aproximada > 2 g/día) en la selección.
5. LES neuropsiquiátrico activo y/o inestable (p. ej., LES neuropsiquiátrico que incluye convulsiones, psicosis, estado de confusión agudo, accidente cerebrovascular, meningitis aséptica o polineuropatía).
6. Prueba de serología positiva para el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1 y VIH-2) en la selección. En los casos de una prueba de detección positiva, el paciente puede inscribirse si una prueba de confirmación es negativa (consulte el Apéndice 3 para obtener más detalles). Excepción: los pacientes con resultados positivos para anticuerpos contra el VHC pueden inscribirse si se confirma que la infección por el VHC está curada y se documentó la finalización del tratamiento más de 3 meses antes de la detección y si el VHC no debe ser detectable en la detección.
7. Activa o antecedentes de infecciones bacterianas, virales, fúngicas, micobacterianas o parasitarias sistémicas graves (requiere hospitalizaciones o antibióticos intravenosos) dentro de los 6 meses anteriores a la selección.
8. Cualquier signo o síntoma actual o reciente (dentro de las 4 semanas previas a la selección) de infección, excepto infecciones fúngicas de los lechos ungueales, candidiasis oral o vaginal que se haya resuelto o infecciones menores (p. ej., resfriado común, gastroenteritis viral, infección del tracto urinario) que, a juicio del Investigador, se hayan resuelto por completo antes de la visita de referencia.
9. Cualquier infección viral grave, recurrente y diseminada, en particular los virus del herpes como HSV-1, HSV-2, VZV, CMV (p. ej., encefalitis por herpes, herpes oftálmico, zóster diseminado, colitis por CMV) según el criterio del investigador. Recurrente se define como 2 o más episodios en los últimos 2 años y/o con un episodio dentro de los 3 meses posteriores a la selección.
10. Historia conocida de inmunodeficiencia congénita o adquirida, esplenectomía o cualquier condición subyacente que predisponga al paciente a la infección.
11. Tuberculosis (TB) activa o antecedentes de TB tratada de forma incompleta, o una prueba QuantiFERON®-TB Gold positiva. Si el resultado inicial de la prueba de TB de un paciente es indeterminado, la prueba se puede repetir una vez. Si el resultado de la prueba vuelve a ser indeterminado (o positivo), el paciente será excluido del estudio. Se puede hacer una excepción para los resultados positivos o indeterminados para los pacientes que tienen documentación de haber completado el tratamiento estándar apropiado para la TB latente antes de la detección y no tienen otros factores de riesgo, hallazgos radiológicos o evidencia física que respalde la TB latente o activa.
12. Historial de malignidad dentro de los 5 años posteriores a la selección, con la excepción de carcinomas de piel in situ de células basales o de células escamosas o carcinoma in situ de cuello uterino que ha sido tratado sin evidencia de recurrencia.
13. Antecedentes de síndrome antifosfolípido con evento tromboembólico dentro de los 12 meses previos a la selección o sin un régimen de anticoagulación adecuado. Sin embargo, la presencia de anticuerpos antifosfolípidos solos (sin antecedentes de eventos tromboembólicos) no es excluyente.
14. Otras enfermedades inflamatorias de las articulaciones o de la piel no provocadas por LES, enfermedades mixtas del tejido conjuntivo, esclerodermia y/o síndromes superpuestos. Se puede permitir una excepción para la artritis reumatoide que se superpone con SLE (es decir, RUPUS) sin enfermedad erosiva de las articulaciones después de una discusión con el monitor médico. Los pacientes con LES y síndrome de Sjogren secundario no son excluyentes.
15. Enfermedad aguda o crónica clínicamente significativa, inestable o no controlada no relacionada con el LES que, en opinión del investigador, impediría la participación del paciente.
16. Condición concomitante (como asma) que requirió el uso de corticosteroides sistémicos dentro de 1 año antes de la selección. El uso de corticoides inhalados no es excluyente.
17. Antecedentes de abuso de alcohol o drogas dentro de 1 año antes de la selección según el criterio del investigador.
18. Tener una prueba de detección de drogas en orina positiva en la selección (consulte el Apéndice 3), excepto si el paciente tiene una receta válida para un medicamento concomitante permitido o si el abuso/dependencia de sustancias ha sido descartado a juicio del investigador.
19. Antecedentes de cirugía mayor en las 12 semanas anteriores a la selección o cualquier cirugía mayor planificada durante el estudio.
20. Anomalías de ECG clínicamente significativas o tener un valor de intervalo QT (QTc) corregido > 480 ms en la Selección, en opinión del Investigador, impediría la participación del paciente.
21. Mujer embarazada o lactante.
22. Signos o síntomas que a juicio del Investigador, puedan ser sugestivos de infección por COVID-19. Es posible que se le permita al paciente ingresar al estudio si una prueba de PCR de COVID-19 realizada durante la selección arroja un resultado negativo.
23. Reacción alérgica conocida a cualquiera de los ingredientes del fármaco del estudio o del placebo.