En fase 1b/2a multicenterundersøgelse til vurdering af sikkerhed og tolerabilitet, farmakokinetik og foreløbig effektivitet af KPG-818 hos patienter med systemisk lupus erythematosus (Lupus)

Inklusionskriterier er angivet som følger:

1. Mand eller kvinde på 18 år eller ældre på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular (ICF).
2. Body mass index (BMI) mellem 18 og 40 kg/m2.
3. Kan og er villig til at overholde besøgsplanen og andre protokolkrav.
4. Diagnosticeret med SLE i henhold til 2019 EULAR/ACR-kriterierne for SLE (se bilag 1).

5. Opfyldelse af SLE-aktivitetskrav som beskrevet nedenfor:

   • Til fase 1b-delen af ​​undersøgelsen kan patienter med eller uden aktiv SLE indskrives, hvis sygdomsaktiviteten efter investigator er stabil, og der ikke vil være behov for ændring eller stigning i SLE-behandlingen, der forventes i undersøgelsens varighed . Hvis patienter er i stabil standardbehandling af SLE-behandling, bør dette overholde inklusionskriterier nr. 11.
   • For fase 2a-delen af ​​studiet skal patienter have en Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI-2K) score på ≥ 6 point ved screeningsbesøg med en SLEDAI-2K klinisk score ≥ 4 point ved baseline besøg. Den "kliniske" score er SLEDAI-2K vurderingsscore uden medtagelse af point, der kan tilskrives eventuelle urin- eller blodlaboratorieresultater, inklusive immunologiske foranstaltninger. Neurologiske deskriptorer af SLEDAI-2K tælles ikke med i SLEDAI-undersøgelsens adgangskriterier. Derudover skal patienten være i stabil standardbehandling af SLE-behandling med mindst én af følgende: orale kortikosteroider (OCS), anti-malaria eller immunsuppressiv (se inklusionskriterier nr. 11 for tilladte medikamenter og doser).

6. Dokumenteret historie eller tilstedeværelse ved screening af positive autoantistoffer forbundet med SLE, som skal omfatte mindst 1 af følgende:

   • Positiv antinukleært antistof (ANA) test med en titer på 1:80 eller højere.
   • Anti-dsDNA-antistoffer forhøjet til over det normale.
   • Anti-Smith antistof forhøjet til over det normale.

7. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal:

   • Få 2 negative serumgraviditetstests som verificeret af investigator før start af studieterapi, 1 ved screening og igen inden for 3 dage før du tager den første dosis af KPG-818, og tag derefter en negativ uringraviditetstest ved baseline før dosering. WOCBP skal acceptere igangværende graviditetstest i løbet af undersøgelsen og efter endt undersøgelsesbehandling. Dette gælder, selvom patienten praktiserer ægte afholdenhed fra heteroseksuel kontakt.
   • Enten forpligte sig til ægte afholdenhed fra heteroseksuel kontakt (som skal gennemgås på månedsbasis og kildedokumenteres) eller acceptere at bruge 2 former for pålidelig prævention samtidigt. Den ene skal være en yderst effektiv metode og 1 yderligere effektiv (barriere) metode (se bilag 5 for flere detaljer), og begge skal praktiseres uden afbrydelse, mindst 28 dage før start af forsøgslægemiddel (IMP), under studieterapien ( inklusive dosisafbrydelser) og i 28 dage efter seponering af undersøgelsesterapi.
8. Mandlige patienter skal: Øve ægte afholdenhed eller acceptere at bruge en barriereprævention (han-latex-kondom eller non-latex-kondom IKKE lavet af naturlig [dyre] membran [f.eks. polyurethan]) under seksuel kontakt med WOCBP, mens de deltager i undersøgelsen, og i mindst 90 dage efter IMP-seponering, selvom han har gennemgået en vellykket vasektomi. Mandlige patienter skal acceptere ikke at donere sæd eller sæd i behandlingsperioden og i mindst 90 dage efter seponering af KPG-818.
9. Kvindelige patienter, der er postmenopausale, skal påvise et follikelstimulerende hormon (FSH) blodniveauer på ≥ end 40 mIU/ml ved screeningsbesøget. Kvinder i alderen > 60 år, hvis FSH-værdier ikke er lig med eller større end 40 mIU/ml, kan inkluderes efter investigatorens skøn og i samråd med sponsoren (se bilag 5 for flere detaljer).

10. Alle patienter skal:

    • Forstå, at KPG-818 kan have potentiel teratogene risiko.
    • Aftal ikke at dele KPG-818 med en anden person.
    • Bliv rådgivet om forholdsregler vedrørende graviditet og risici for føtal eksponering som beskrevet i graviditetsforebyggelsesplanen.

11. I fase 2a-delen af ​​studiet skal patienten være i stabil standardbehandling af SLE-behandling med mindst én af følgende: oral kortikosteroid, anti-malaria eller immunsuppressiv:

    1. Hvis du tager OCS, skal den være i behandling i ≥ 4 uger før screeningsbesøget og holdes på en stabil dosis på ≤ 20 mg/dag af prednison eller tilsvarende i mindst 4 uger før baselinebesøget.

    2. Hvis du tager et anti-malariamiddel (hydroxychloroquin, chloroquin eller quinacrin), skal du være i behandling i ≥ 8 uger før screeningsbesøget og have en stabil dosis i ≥ 4 uger før screeningsbesøget. Anti-malariamidler i følgende doser er tilladt:

       • Hydroxychloroquin (≤ 400 mg/dag)
       • Klorokin (≤ 500 mg/dag)
       • Quinacrin (≤ 200 mg/dag)

    3. Hvis der tages tilladte immunsuppressiva, skal den være i behandling i ≥ 8 uger før screeningsbesøget og have en stabil dosis i ≥ 4 uger før screeningsbesøget. Kun 1 af nedenstående immunsuppressiva er tilladt i de angivne doser:

       • Micophenolatmofetil (≤ 2 g/dag) eller mycophenolsyre (≤ 1,44 g/dag)
       • Azathioprin (≤ 200 mg/dag)
       • Methotrexat (≤ 20 mg/uge)
       • Leflunomid (≤ 20 mg/dag)
    4. Hvis du tager NSAID'er eller andre regelmæssigt administrerede analgetika, vil disse være tilladt, hvis behandlingen startede ≥ 4 uger før baseline besøget, og doseringen ikke er blevet ændret inden for de sidste 2 uger før baseline besøget.
    5. Hvis immunsuppressiva, anti-malaria eller OCS seponeres, skal den sidste dosis være mere end 4 uger før screeningsbesøget.
12. Patienter skal acceptere ikke at donere blod (eller nogen komponent af blod) fra 3 måneder før screening til 3 måneder efter den sidste dosis af KPG-818.
13. Patienter skal være villige til at overholde forholdsregler for at reducere risikoen for COVID-19-infektion i overensstemmelse med anbefalinger fra de relevante lægeforeninger og investigator i hele undersøgelsens varighed og til at gennemgå COVID-19 polymerasekædereaktion (PCR) test som påkrævet baseret på efterforskerens vurdering og/eller lokale krav.

Eksklusionskriterier er angivet som følger:

1. Brug af enhver forbudt medicin inden for den forudbestemte tid (se bilag 6 for detaljer om den påkrævede udvaskningsperiode for hver lægemiddelklasse).

2. Enhver af følgende noteret ved screening (inden for 6 uger før uge 1 [dag 1] i fase 1b, inden for 4 uger før uge 1 [dag 1] i fase 2a):

   • Aspartataminotransferase (AST) > 2,0 × ULN
   • Alaninaminotransferase (ALT) > 2,0 × ULN
   • Total bilirubin > 1,5 × ULN (medmindre det skyldes Gilberts syndrom)
   • Serumkreatinin > 2,5 mg/dL (eller > 221 μmol/L)
   • Neutrofiltal < 1500/µL (eller < 1,5 × 109/L) (< 1000/µL [eller < 1,0 × 109/L], hvis neutropenien er relateret til SLE)
   • Blodpladeantal < 50.000/µL (eller < 50 × 109/L) (< 25.000/µL [eller < 25 × 109/L], hvis trombocytopenien er relateret til SLE)
   • Hæmoglobin < 8 g/dL (eller < 80 g/L) (< 7 g/dL [eller <70 g/L], hvis relateret til SLE)
3. Har en estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) på < 60 ml/min/1,73 m2 (CKD-EPI formel) ved Screening.
4. Har et spot-urinprotein til kreatinin-forhold (sUPCR) > 2000 mg/g (226 mg/mmol, som et estimat af omtrentlig proteinuri > 2 g/dag) ved screening.
5. Aktiv og/eller ustabil neuropsykiatrisk SLE (f.eks. neuropsykiatrisk SLE inklusive anfald, psykose, akut forvirringstilstand, cerebrovaskulær ulykke, aseptisk meningitis eller polyneuropati).
6. Positiv serologisk test for hepatitis B-virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV) eller human immundefektvirus (HIV-1 og HIV-2) ved screening. I tilfælde af en positiv screeningstest kan patienten tilmeldes, hvis en bekræftende test er negativ (se bilag 3 for detaljer). Undtagelse: Patient, der tester positiv for HCV-antistoffer, kan blive indskrevet, hvis det bekræftes med helbredt HCV-infektion og dokumenteret afslutning af behandlingen mere end 3 måneder før screening, og HCV må ikke kunne påvises ved screening.
7. Aktiv eller historie med alvorlige systemiske bakterielle, virale, svampe-, mycobakterielle eller parasitære infektioner (kræver hospitalsindlæggelser eller IV-antibiotika) inden for 6 måneder før screening.
8. Eventuelle aktuelle eller nylige (inden for 4 uger efter screening) tegn eller symptomer på infektion, undtagen svampeinfektioner i neglesengene, oral eller vaginal candidiasis, der er forsvundet, eller mindre infektioner (f.eks. almindelig forkølelse, viral gastroenteritis, urinvejsinfektion) som efter efterforskerens vurdering er fuldstændig løst forud for baseline-besøget.
9. Enhver alvorlig, tilbagevendende, spredt virusinfektion, især herpesvirus, såsom HSV-1, HSV-2, VZV, CMV (f.eks. herpes encephalitis, oftalmisk herpes, dissemineret zoster, CMV colitis) efter investigators vurdering. Tilbagevendende er defineret som 2 eller flere episoder inden for de seneste 2 år og/eller med en episode inden for 3 måneder efter screening.
10. Kendt historie med medfødt eller erhvervet immundefekt, splenektomi eller enhver underliggende tilstand, der disponerer patienten for infektion.
11. Aktiv tuberkulose (TB) eller en historie med ufuldstændigt behandlet TB eller en positiv QuantiFERON®-TB Gold-test. Hvis en patients første TB-testresultat er ubestemt, kan testen gentages én gang. Hvis testresultatet igen er ubestemt (eller positivt), vil patienten blive udelukket fra undersøgelsen. En undtagelse for positive eller ubestemte resultater kan gøres for patienter, der har dokumentation for at have gennemført passende standardbehandling for latent TB før screening og ikke har andre risikofaktorer, røntgenologiske fund eller fysiske beviser, der understøtter latent eller aktiv TB.
12. Anamnese med malignitet inden for 5 år efter screening med undtagelse af basalcelle- eller pladecelle-in situ-hudcarcinomer eller carcinom in situ i livmoderhalsen, som er blevet behandlet uden tegn på tilbagefald.
13. Anamnese med antiphospholipidsyndrom med tromboembolisk hændelse inden for 12 måneder efter screening eller ikke på et passende antikoaguleringsregime. Tilstedeværelsen af ​​antiphospholipid-antistoffer alene (uden en historie med tromboembolisk hændelse) er dog ikke udelukkende.
14. Anden ikke-SLE-drevet inflammatorisk led- eller hudsygdom, blandet bindevævssygdom, sklerodermi og/eller overlapningssyndromer. En undtagelse kan tillades for leddegigt, der overlapper med SLE (dvs. RUPUS) uden erosiv ledsygdom efter en samtale med den medicinske monitor. Patienter med SLE og sekundært Sjogren syndrom er ikke ekskluderende.
15. Klinisk signifikant eller ustabil eller ukontrolleret akut eller kronisk sygdom, der ikke er relateret til SLE, og som efter investigators mening vil udelukke patientdeltagelse.
16. Samtidig tilstand (såsom astma), der krævede systemisk kortikosteroidbrug inden for 1 år før screening. Brug af inhaleret kortikosteroid er ikke udelukkende.
17. Anamnese med alkohol- eller stofmisbrug inden for 1 år før screening baseret på efterforskerens vurdering.
18. Få en positiv urinstoftest ved screening (se bilag 3), undtagen hvis patienten har en gyldig recept på tilladt samtidig medicin eller stofmisbrug/afhængighed er udelukket efter Investigators vurdering.
19. Anamnese med større operation inden for 12 uger før screening eller enhver planlagt større operation under undersøgelsen.
20. Klinisk signifikante EKG-abnormiteter eller har en korrigeret QT (QTc)-intervalværdi > 480 ms ved screening, vil efter investigators mening udelukke patientdeltagelse.
21. Gravid eller ammende kvinde.
22. Tegn eller symptomer, der efter efterforskerens mening kan tyde på COVID-19-infektion. Patienten kan få lov til at deltage i undersøgelsen, hvis en COVID-19 PCR-test udført under screeningen resulterer i et negativt resultat.
23. Kendt allergisk reaktion på nogen af ​​ingredienserne til studielægemiddel eller placebo.