En fase 1b/2a multisenterstudie for å vurdere sikkerhet og tolerabilitet, farmakokinetikk og foreløpig effektivitet av KPG-818 hos pasienter med systemisk lupus erythematosus (Lupus)

Inkluderingskriterier er oppført som følger:

1. Mann eller kvinne på 18 år eller eldre på tidspunktet for signering av skjemaet for informert samtykke (ICF).
2. Kroppsmasseindeks (BMI) mellom 18 og 40 kg/m2.
3. Evne og villig til å overholde besøksplanen og andre protokollkrav.
4. Diagnostisert med SLE i henhold til 2019 EULAR/ACR-kriteriene for SLE (se vedlegg 1).

5. Oppfyller SLE-aktivitetskrav som beskrevet nedenfor:

   • For fase 1b-delen av studien kan pasienter med eller uten aktiv SLE inkluderes dersom, etter etterforskerens oppfatning, sykdomsaktiviteten er stabil og det ikke vil være behov for endring eller økning i forventet SLE-behandling i studiens varighet . Dersom pasienter er på stabil standardbehandling av SLE-behandling, bør dette være i samsvar med inklusjonskriterier nr. 11.
   • For fase 2a-delen av studien må pasienter ha en systemisk lupus erythematosus sykdomsaktivitetsindeks (SLEDAI-2K) på ≥ 6 poeng ved screeningbesøk med en SLEDAI-2K klinisk poengsum ≥ 4 poeng ved baseline-besøk. Den "kliniske" poengsummen er SLEDAI-2K-vurderingsscore uten inkludering av poeng som kan tilskrives eventuelle urin- eller blodlaboratorieresultater, inkludert immunologiske tiltak. Nevrologiske deskriptorer for SLEDAI-2K regnes ikke med i SLEDAI-studiekriteriene. I tillegg må pasienten være på stabil standardbehandling av SLE-behandling med minst ett av følgende: orale kortikosteroider (OCS), anti-malaria eller immundempende (se inklusjonskriterier nr. 11 for tillatte medisiner og doser).

6. Dokumentert historie eller tilstedeværelse ved screening av positive autoantistoffer assosiert med SLE, som må inkludere minst 1 av følgende:

   • Positiv antinukleært antistoff (ANA) test med en titer på 1:80 eller høyere.
   • Anti-dsDNA-antistoffer hevet til over det normale.
   • Anti-Smith antistoff forhøyet til over normalen.

7. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må:

   • Ta 2 negative serumgraviditetstester som bekreftet av etterforskeren før studiebehandlingen starter, 1 ved screening og igjen innen 3 dager før du tar den første dosen av KPG-818, ta deretter en negativ uringraviditetstest ved baseline før dosering. WOCBP må godta pågående graviditetstesting i løpet av studien og etter avsluttet studiebehandling. Dette gjelder selv om pasienten praktiserer ekte avholdenhet fra heteroseksuell kontakt.
   • Enten forplikte deg til ekte avholdenhet fra heteroseksuell kontakt (som må gjennomgås på månedlig basis og kildedokumenteres) eller godta å bruke 2 former for pålitelig prevensjon samtidig. Den ene må være en svært effektiv metode og 1 ekstra effektiv (barriere) metode (se vedlegg 5 for flere detaljer), og begge må praktiseres uten avbrudd, minst 28 dager før oppstart av undersøkelsesmedisin (IMP), under studieterapien ( inkludert doseavbrudd), og i 28 dager etter seponering av studieterapi.
8. Mannlige pasienter må: praktisere ekte avholdenhet eller godta å bruke en barriereprevensjon (hann-latex-kondom eller ikke-latex-kondom IKKE laget av naturlig [dyre] membran [for eksempel polyuretan]) under seksuell kontakt med WOCBP mens de deltar i studien, og i minst 90 dager etter seponering av IMP, selv om han har gjennomgått en vellykket vasektomi. Mannlige pasienter må samtykke i å ikke donere sæd eller sæd i løpet av behandlingsperioden og i minst 90 dager etter seponering av KPG-818.
9. Kvinnelige pasienter som er postmenopausale må demonstrere et follikkelstimulerende hormon (FSH) i blodet på ≥ enn 40 mIU/ml ved screeningbesøket. Kvinner i alderen > 60 år hvis FSH-verdier ikke er lik eller større enn 40 mIU/ml, kan inkluderes etter etterforskerens skjønn og i samråd med sponsoren (se vedlegg 5 for flere detaljer).

10. Alle pasienter må:

    • Forstå at KPG-818 kan ha potensiell teratogene risiko.
    • Godta å ikke dele KPG-818 med en annen person.
    • Få råd om forholdsregler for graviditet og risiko for føtal eksponering som beskrevet i graviditetsforebyggende plan.

11. I fase 2a-delen av studien må pasienten være på stabil standardbehandling av SLE-behandling med minst ett av følgende: oralt kortikosteroid, anti-malaria eller immunsuppressivt middel:

    1. Hvis du tar OCS, må den være under behandling i ≥ 4 uker før screeningbesøket, og opprettholdes på en stabil dose på ≤ 20 mg/dag av prednison eller tilsvarende i minst 4 uker før baselinebesøket.

    2. Hvis du tar et anti-malariamiddel (hydroksyklorokin, klorokin eller kinakrin), må du være i behandling i ≥ 8 uker før screeningbesøket og ha en stabil dose i ≥ 4 uker før screeningbesøket. Anti-malariamidler i følgende doser er tillatt:

       • Hydroksyklorokin (≤ 400 mg/dag)
       • Klorokin (≤ 500 mg/dag)
       • Quinacrine (≤ 200 mg/dag)

    3. Hvis du tar tillatte immunsuppressiva, må det være under behandling i ≥ 8 uker før screeningbesøket og ha en stabil dose i ≥ 4 uker før screeningbesøket. Bare 1 av immunsuppressiva nedenfor er tillatt i de angitte dosene:

       • Mikofenolatmofetil (≤ 2 g/dag) eller mykofenolsyre (≤ 1,44 g/dag)
       • Azatioprin (≤ 200 mg/dag)
       • Metotreksat (≤ 20 mg/uke)
       • Leflunomid (≤ 20 mg/dag)
    4. Hvis du tar NSAIDs eller andre regelmessig administrerte analgetika, vil disse være tillatt dersom behandlingen startet ≥ 4 uker før baseline-besøket og doseringen ikke er endret innen de siste 2 ukene før baseline-besøket.
    5. Hvis immunsuppressiva, anti-malaria eller OCS seponeres, må siste dose være mer enn 4 uker før screeningbesøket.
12. Pasienter må samtykke i å ikke donere blod (eller noen komponent av blod) fra 3 måneder før screening til 3 måneder etter siste dose av KPG-818.
13. Pasienter må være villige til å overholde forholdsregler for å redusere risikoen for COVID-19-infeksjon i samsvar med anbefalingene fra gjeldende medisinske foreninger og etterforskeren i løpet av studien, og til å gjennomgå COVID-19 polymerasekjedereaksjon (PCR) test som kreves basert på etterforskerens vurdering og/eller lokale krav.

Ekskluderingskriterier er oppført som følger:

1. Bruk av forbudte medisiner innen den forhåndsspesifiserte tiden (se vedlegg 6 for detaljer om nødvendig utvaskingsperiode for hver medikamentklasse).

2. Enhver av følgende notert ved screening (innen 6 uker før uke 1 [dag 1] i fase 1b, innen 4 uker før uke 1 [dag 1] i fase 2a):

   • Aspartataminotransferase (AST) > 2,0 × ULN
   • Alaninaminotransferase (ALT) > 2,0 × ULN
   • Totalt bilirubin > 1,5 × ULN (med mindre det skyldes Gilberts syndrom)
   • Serumkreatinin > 2,5 mg/dL (eller > 221 μmol/L)
   • Nøytrofiltall < 1500/µL (eller < 1,5 × 109/L) (< 1000/µL [eller < 1,0 × 109/L] hvis nøytropenien er relatert til SLE)
   • Blodplateantall < 50 000/µL (eller < 50 × 109/L) (< 25 000/µL [eller < 25 × 109/L] hvis trombocytopenien er relatert til SLE)
   • Hemoglobin < 8 g/dL (eller < 80 g/l) (< 7 g/dL [eller <70 g/l] hvis relatert til SLE)
3. Har en estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) på < 60 ml/min/1,73 m2 (CKD-EPI formel) ved Screening.
4. Ha et punkturinprotein til kreatininforhold (sUPCR) > 2000 mg/g (226 mg/mmol, som et estimat på omtrentlig proteinuri > 2 g/dag) ved screening.
5. Aktiv og/eller ustabil nevropsykiatrisk SLE (f.eks. nevropsykiatrisk SLE inkludert anfall, psykose, akutt forvirringstilstand, cerebrovaskulær ulykke, aseptisk meningitt eller polynevropati).
6. Positiv serologitest for hepatitt B-virus (HBV), hepatitt C-virus (HCV) eller humant immunsviktvirus (HIV-1 og HIV-2) ved screening. I tilfeller med en positiv screeningtest, kan pasienten bli registrert hvis en bekreftende test er negativ (se vedlegg 3 for detaljer). Unntak: Pasienter som tester positivt for HCV-antistoffer kan registreres dersom det bekreftes med helbredet HCV-infeksjon og dokumentert fullført behandling mer enn 3 måneder før screening og HCV må ikke kunne påvises ved screening.
7. Aktiv eller historie med alvorlige systemiske bakterielle, virale, sopp-, mykobakterielle eller parasittiske infeksjoner (krever sykehusinnleggelser eller IV-antibiotika) innen 6 måneder før screening.
8. Eventuelle nåværende eller nylige (innen 4 uker etter screening) tegn eller symptomer på infeksjon, bortsett fra soppinfeksjoner i neglesengene, oral eller vaginal candidiasis som har forsvunnet, eller mindre infeksjoner (f.eks. forkjølelse, viral gastroenteritt, urinveisinfeksjon) som etter etterforskerens vurdering er fullstendig løst før baseline-besøket.
9. Eventuelle alvorlige, tilbakevendende, spredte virusinfeksjoner, spesielt herpesvirus slik som HSV-1, HSV-2, VZV, CMV (f.eks. herpesencefalitt, oftalmisk herpes, disseminert zoster, CMV kolitt) etter etterforskerens vurdering. Tilbakevendende er definert som 2 eller flere episoder i løpet av de siste 2 årene og/eller med en episode innen 3 måneder etter screening.
10. Kjent historie med medfødt eller ervervet immunsvikt, splenektomi eller enhver underliggende tilstand som disponerer pasienten for infeksjon.
11. Aktiv tuberkulose (TB) eller en historie med ufullstendig behandlet tuberkulose, eller en positiv QuantiFERON®-TB Gold-test. Hvis pasientens første TB-testresultat er ubestemt, kan testen gjentas én gang. Hvis testresultatet igjen er ubestemt (eller positivt), vil pasienten bli ekskludert fra studien. Et unntak for positive eller ubestemte resultater kan gjøres for pasienter som har dokumentasjon på å ha fullført passende standardbehandling for latent TB før screening og ikke har andre risikofaktorer, røntgenfunn eller fysisk bevis som støtter latent eller aktiv TB.
12. Anamnese med malignitet innen 5 år etter screening med unntak av basalcelle eller plateepitel in situ hudkarsinom eller karsinom in situ i livmorhalsen som har blitt behandlet uten tegn på tilbakefall.
13. Anamnese med antifosfolipidsyndrom med tromboembolisk hendelse innen 12 måneder etter screening eller ikke på et adekvat antikoagulasjonsregime. Tilstedeværelsen av antifosfolipidantistoffer alene (uten en historie med tromboemboliske hendelser) er imidlertid ikke utelukkende.
14. Annen ikke-SLE-drevet inflammatorisk ledd- eller hudsykdom, blandet bindevevssykdom, sklerodermi og/eller overlappingssyndromer. Et unntak kan tillates for revmatoid artritt som overlapper med SLE (dvs. RUPUS) uten erosiv leddsykdom etter en diskusjon med medisinsk monitor. Pasienter med SLE og sekundært Sjogren syndrom er ikke ekskluderende.
15. Klinisk signifikant eller ustabil eller ukontrollert akutt eller kronisk sykdom som ikke er relatert til SLE som etter utrederens mening vil utelukke pasientmedvirkning.
16. Samtidig tilstand (som astma) som krevde systemisk kortikosteroidbruk innen 1 år før screening. Bruk av inhalert kortikosteroid er ikke utelukkende.
17. Historie med alkohol- eller narkotikamisbruk innen 1 år før screening basert på etterforskerens vurdering.
18. Ta en positiv urinmedisinprøve ved screening (se vedlegg 3) bortsett fra dersom pasienten har gyldig resept på tillatt samtidig medisinering eller rusmisbruk/avhengighet er utelukket etter etterforskerens vurdering.
19. Anamnese med større operasjoner innen 12 uker før screening eller planlagt større operasjon under studien.
20. Klinisk signifikante EKG-avvik eller har en korrigert QT (QTc) intervallverdi > 480 ms ved screening, vil etter etterforskerens mening utelukke pasientdeltakelse.
21. Gravid eller ammende kvinne.
22. Tegn eller symptomer som etter etterforskerens mening kan tyde på COVID-19-infeksjon. Pasienten kan få lov til å delta i studien hvis en COVID-19 PCR-test utført under screeningen resulterer i et negativt resultat.
23. Kjent allergisk reaksjon på noen av ingrediensene til studiemedisin eller placebo.