1b/2a fázisú multicentrikus vizsgálat a KPG-818 biztonságosságának és tolerálhatóságának, farmakokinetikájának és előzetes hatékonyságának felmérésére szisztémás lupus erythematosusban szenvedő betegeknél (Lupus)

A felvételi kritériumok a következők:

1. Férfi vagy nő 18 éves vagy annál idősebb a tájékozott beleegyező nyilatkozat (ICF) aláírásának időpontjában.
2. Testtömegindex (BMI) 18 és 40 kg/m2 között.
3. Képes és hajlandó betartani a látogatási ütemtervet és az egyéb protokollkövetelményeket.
4. SLE-vel diagnosztizálták az SLE 2019-es EULAR/ACR kritériumai szerint (lásd az 1. mellékletet).

5. Az SLE tevékenységre vonatkozó követelmények teljesítése az alábbiak szerint:

   • A vizsgálat 1b fázisában aktív SLE-s vagy anélküli betegek bevonhatók, ha a vizsgáló véleménye szerint a betegség aktivitása stabil, és a vizsgálat időtartama alatt nem lesz szükség az SLE-terápia változtatására vagy növelésére. . Ha a betegek stabil, standard SLE-kezelésben részesülnek, ennek meg kell felelnie a 11. számú felvételi kritériumnak.
   • A vizsgálat 2a fázisában a betegeknek a szisztémás lupusz erythematosus betegség aktivitási indexének (SLEDAI-2K) ≥ 6 pontnak kell lennie a szűrővizsgálaton, és a SLEDAI-2K klinikai pontszámának ≥ 4 ponttal kell rendelkeznie a kiindulási vizit alkalmával. A „klinikai” pontszám a SLEDAI-2K értékelési pontszáma a vizelet- vagy vérlaboratóriumi eredményeknek tulajdonítható pontok figyelembevétele nélkül, beleértve az immunológiai méréseket is. A SLEDAI-2K neurológiai leírói nem számítanak bele a SLEDAI vizsgálatba való belépési kritériumokba. Ezen túlmenően, a betegnek az SLE-kezelés stabil standard ellátásában kell részesülnie a következők legalább egyikével: orális kortikoszteroidok (OCS), maláriaellenes vagy immunszuppresszáns (lásd a 11. számú felvételi kritériumot a megengedett gyógyszerekről és dózisokról).

6. Dokumentált anamnézis vagy jelenlét az SLE-vel kapcsolatos pozitív autoantitestek szűrésén, amelynek tartalmaznia kell legalább egyet az alábbiak közül:

   • Pozitív antinukleáris antitest (ANA) teszt 1:80 vagy nagyobb titerrel.
   • Az anti-dsDNS antitestek a normál fölé emelkedtek.
   • Az anti-Smith antitest a normál fölé emelkedett.

7. A fogamzóképes nők (WOCBP) kötelesek:

   • A vizsgálati terápia megkezdése előtt végezzen el 2 negatív szérum terhességi tesztet, amelyet a vizsgáló ellenőriz, egyet a szűréskor, majd ismét 3 napon belül a KPG-818 első adagjának bevétele előtt, majd végezzen negatív vizelet terhességi tesztet az alaphelyzetben az adagolás előtt. A WOCBP-nek bele kell egyeznie a folyamatos terhességi tesztbe a vizsgálat során és a vizsgálati kezelés befejezése után. Ez akkor is érvényes, ha a páciens valódi tartózkodást gyakorol a heteroszexuális érintkezéstől.
   • Vagy kötelezze el magát a heteroszexuális érintkezéstől való valódi tartózkodás mellett (amit havonta felül kell vizsgálni, és a forrást dokumentálni kell), vagy vállalja, hogy egyidejűleg két megbízható fogamzásgátlási módot használ. Egy nagyon hatékony módszernek és egy további hatékony (barrier) módszernek kell lennie (további részletekért lásd az 5. függeléket), és mindkettőt megszakítás nélkül, legalább 28 nappal a vizsgálati gyógyszer (IMP) megkezdése előtt kell gyakorolni a vizsgálati terápia során ( az adagolás megszakítását is beleértve), és a vizsgálati terápia abbahagyása után 28 napig.
8. A férfi betegeknek: Valódi absztinenciát kell gyakorolniuk, vagy bele kell egyezniük abba, hogy a WOCBP-vel való szexuális érintkezés során gátat fogamzásgátlást alkalmaznak (férfi latex óvszer vagy nem latex óvszer, NEM természetes [állati] membránból [például poliuretán]), és legalább 90 napig az IMP abbahagyását követően, még akkor is, ha sikeres vazektómián esett át. A férfi betegeknek bele kell egyezniük abba, hogy a kezelés ideje alatt és a KPG-818 abbahagyását követően legalább 90 napig nem adományoznak spermát vagy spermát.
9. A posztmenopauzás nőbetegeknek a follikulus stimuláló hormon (FSH) vérszintjét ≥ 40 mIU/ml-nél kell kimutatniuk a szűrővizsgálaton. A 60 év feletti nők, akiknek FSH-értéke nem egyenlő vagy nagyobb, mint 40 mIU/ml, a vizsgálatot végző személy belátása szerint és a szponzorral egyeztetve vehetők igénybe (további részletekért lásd az 5. függeléket).

10. Minden betegnek kötelessége:

    • Értse meg, hogy a KPG-818 potenciális teratogén kockázattal járhat.
    • Fogadja el, hogy nem osztja meg a KPG-818-at más személlyel.
    • Kérjen tanácsot a terhesség óvintézkedéseiről és a magzati expozíció kockázatairól, a Terhességmegelőzési Tervben leírtak szerint.

11. A vizsgálat 2a fázisában a betegnek az SLE-kezelés stabil standard ellátásában kell részesülnie, a következők legalább egyikével: orális kortikoszteroid, maláriaellenes vagy immunszuppresszáns:

    1. Ha OCS-t szed, ≥ 4 hétig a szűrési vizit előtt kell kezelni, és a kiindulási vizit előtt legalább 4 hétig állandó, ≤ 20 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű dózisban kell tartania.

    2. Ha maláriaellenes szert (hidroxiklorokint, klorokint vagy kinakrint) szed, legalább 8 héttel a szűrővizsgálat előtt kell kezelni, és a szűrővizsgálat előtt legalább 4 hétig állandó dózisban kell lennie. A malária elleni szerek a következő adagokban megengedettek:

       • Hidroxiklorokin (≤ 400 mg/nap)
       • Klorokvin (≤ 500 mg/nap)
       • Quinakrin (≤ 200 mg/nap)

    3. Ha engedélyezett immunszuppresszánsokat szed, legalább 8 héttel a szűrővizsgálat előtt kell kezelni, és a szűrővizsgálat előtt legalább 4 hétig állandó dózisban kell lennie. Az alábbi immunszuppresszánsok közül csak 1 megengedett a feltüntetett dózisokban:

       • Mikofenolát-mofetil (≤ 2 g/nap) vagy mikofenolsav (≤ 1,44 g/nap)
       • Azatioprin (≤ 200 mg/nap)
       • Metotrexát (≤ 20 mg/hét)
       • Leflunomid (≤ 20 mg/nap)
    4. Ha NSAID-okat vagy más rendszeresen alkalmazott fájdalomcsillapítókat szed, akkor ezek akkor megengedettek, ha a kezelést legalább 4 héttel a kiindulási vizit előtt megkezdték, és az adagolást nem változtatták meg a kiindulási vizit előtti utolsó 2 hétben.
    5. Ha az immunszuppresszánsok, a maláriaellenes szerek vagy az OCS-kezelést abbahagyják, az utolsó adagot a szűrővizsgálat előtt több mint 4 héttel kell bevenni.
12. A betegeknek bele kell egyezniük abba, hogy a szűrés előtti 3 hónaptól a KPG-818 utolsó adagját követő 3 hónapig nem adnak vért (vagy a vér bármely összetevőjét).
13. A betegeknek hajlandóaknak kell lenniük a COVID-19 fertőzés kockázatának csökkentésére irányuló óvintézkedések betartására a vonatkozó orvosi szövetségek és a vizsgálóbizottság ajánlásai szerint a vizsgálat időtartama alatt, és COVID-19 polimeráz láncreakció (PCR) teszten kell átesni. a nyomozó ítélete és/vagy a helyi követelmények alapján szükséges.

A kizárási feltételek a következők:

1. Tiltott gyógyszerek alkalmazása az előre meghatározott időn belül (lásd a 6. függeléket az egyes gyógyszerosztályok szükséges kiürülési időszakáról).

2. A szűrés során a következők bármelyikét észlelték (az 1b fázisban az 1. hét [1. nap] előtt 6 héten belül, a 2a fázisban az 1. hét [1. nap] előtti 4 héten belül):

   • Aszpartát-aminotranszferáz (AST) > 2,0 × ULN
   • Alanin-aminotranszferáz (ALT) > 2,0 × ULN
   • Összes bilirubin > 1,5 × ULN (kivéve, ha Gilbert-szindróma okozza)
   • Szérum kreatinin > 2,5 mg/dl (vagy > 221 μmol/L)
   • Neutrophil szám < 1500/µL (vagy < 1,5 × 109/L) (< 1000/µL [vagy < 1,0 × 109/L], ha a neutropenia SLE-vel kapcsolatos)
   • Thrombocytaszám < 50 000/µL (vagy < 50 × 109/L) (< 25 000/µL [vagy < 25 × 109/L], ha a thrombocytopenia SLE-vel kapcsolatos)
   • Hemoglobin < 8 g/dl (vagy < 80 g/l) (< 7 g/dl [vagy <70 g/l], ha SLE-vel kapcsolatos)
3. A becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) < 60 ml/perc/1,73 m2 (CKD-EPI képlet) a Szűréskor.
4. A szűréskor a vizelet fehérje-kreatinin aránya (sUPCR) > 2000 mg/g (226 mg/mmol, hozzávetőlegesen > 2 g/nap proteinuria).
5. Aktív és/vagy instabil neuropszichiátriai SLE (pl. neuropszichiátriai SLE, ideértve a rohamokat, pszichózist, akut zavart állapotot, cerebrovascularis balesetet, aszeptikus meningitist vagy polyneuropathiát).
6. Pozitív szerológiai teszt hepatitis B vírus (HBV), hepatitis C vírus (HCV) vagy humán immunhiány vírus (HIV-1 és HIV-2) kimutatására a szűréskor. Pozitív szűrővizsgálat esetén a beteget be lehet vonni, ha a megerősítő teszt negatív (a részletekért lásd a 3. függeléket). Kivétel: a HCV antitestekre pozitív tesztet mutató beteg bevonható, ha gyógyult HCV fertőzést igazolnak, és a kezelést a szűrés előtt több mint 3 hónappal dokumentáltan befejezték, és a HCV nem lehet kimutatható a szűrés során.
7. Aktív vagy anamnézisben szereplő súlyos szisztémás bakteriális, vírusos, gombás, mikobakteriális vagy parazita fertőzés (kórházi kezelést vagy IV antibiotikumot igényel) a szűrést megelőző 6 hónapon belül.
8. A fertőzés bármely jelenlegi vagy közelmúltbeli (a szűrést követő 4 héten belüli) jele vagy tünete, kivéve a körömágyak gombás fertőzéseit, a szájüregi vagy hüvelyi candidiasist, amely megszűnt, vagy kisebb fertőzéseket (pl. megfázás, vírusos gastroenteritis, húgyúti fertőzés) amelyek a nyomozó ítélete szerint teljesen megoldódtak az alaphelyzeti látogatás előtt.
9. Bármilyen súlyos, visszatérő, disszeminált vírusfertőzés, különösen a herpeszvírusok, mint például a HSV-1, HSV-2, VZV, CMV (pl. herpes encephalitis, szemészeti herpesz, disszeminált zoster, CMV colitis) a vizsgáló megítélése szerint. Ismétlődőnek minősül, ha 2 vagy több epizód az elmúlt 2 évben és/vagy egy epizód a szűrést követő 3 hónapon belül.
10. Veleszületett vagy szerzett immunhiány, lépeltávolítás vagy bármely olyan alapbetegség ismert anamnézisében, amely a beteget fertőzésre hajlamosítja.
11. Aktív tuberkulózis (TB) vagy nem teljesen kezelt tbc, vagy pozitív QuantiFERON®-TB Gold teszt. Ha a páciens kezdeti TB-teszt eredménye határozatlan, a vizsgálat egyszer megismételhető. Ha a teszt eredménye ismét határozatlan (vagy pozitív), a beteget kizárják a vizsgálatból. Pozitív vagy határozatlan eredmény esetén kivételt képezhetnek azok a betegek, akik dokumentálják, hogy a szűrés előtt elvégezték a látens tuberkulózis megfelelő standard kezelését, és nem rendelkeznek más kockázati tényezővel, radiológiai leletekkel vagy fizikai bizonyítékokkal, amelyek a látens vagy aktív tbc-t alátámasztják.
12. Rosszindulatú daganat a kórtörténetben a szűrést követő 5 éven belül, kivéve a bazálissejtes vagy laphámsejtes in situ bőrkarcinómákat vagy a méhnyak in situ karcinómáját, amelyet a kiújulás jele nélkül kezeltek.
13. Az anamnézisben szereplő antifoszfolipid szindróma tromboembóliás eseménnyel a szűrést követő 12 hónapon belül, vagy nem megfelelő véralvadásgátló kezelés alatt. Azonban az antifoszfolipid antitestek jelenléte önmagában (thromboemboliás esemény nélkül) nem kizáró ok.
14. Egyéb, nem SLE által kiváltott gyulladásos ízületi vagy bőrbetegség, vegyes kötőszöveti betegség, szkleroderma és/vagy átfedési szindrómák. Kivétel engedélyezhető az SLE-vel (azaz RUPUS-szal) átfedő rheumatoid arthritis esetén, amely nem okoz eróziós ízületi betegséget az orvosi monitorral folytatott megbeszélés után. Az SLE-ben és a másodlagos Sjogren-szindrómában szenvedő betegek nem kizáró okok.
15. Klinikailag szignifikáns vagy instabil vagy kontrollálatlan akut vagy krónikus, nem SLE-vel összefüggő betegség, amely a vizsgáló véleménye szerint kizárná a beteg részvételét.
16. Egyidejű állapot (például asztma), amely szisztémás kortikoszteroid alkalmazást igényelt a szűrést megelőző 1 éven belül. Az inhalációs kortikoszteroid alkalmazása nem kizáró ok.
17. Alkohol vagy kábítószerrel való visszaélés előzménye a szűrést megelőző 1 éven belül a nyomozó ítélete alapján.
18. A szűréskor pozitív vizelet-kábítószer-teszttel kell rendelkezni (lásd 3. melléklet), kivéve, ha a betegnek érvényes receptje van egy engedélyezett egyidejű gyógyszeres kezelésre, vagy ha a vizsgáló ítélete kizárta a kábítószerrel való visszaélést/függőséget.
19. A szűrést megelőző 12 héten belüli jelentősebb műtét vagy a vizsgálat során tervezett nagy műtét.
20. Klinikailag szignifikáns EKG-eltérések vagy korrigált QT (QTc) intervallum > 480 ms a szűréskor, a vizsgáló véleménye szerint kizárják a beteg részvételét.
21. Terhes vagy szoptató nő.
22. Olyan jelek vagy tünetek, amelyek a nyomozó véleménye szerint COVID-19 fertőzésre utalhatnak. A beteg beléphet a vizsgálatba, ha a szűrés során végzett COVID-19 PCR teszt negatív eredményt ad.
23. Ismert allergiás reakció a vizsgálati gyógyszer vagy a placebo bármely összetevőjére.