评估 KPG-818 在系统性红斑狼疮患者中的安全性和耐受性、药代动力学和初步疗效的 1b/2a 期多中心研究 (Lupus)

纳入标准如下：

1. 签署知情同意书 (ICF) 时年满 18 岁的男性或女性。
2. 体重指数 (BMI) 在 18 到 40 公斤/平方米之间。
3. 能够并愿意遵守访问时间表和其他协议要求。
4. 根据 2019 年 EULAR/ACR 系统性红斑狼疮标准诊断为系统性红斑狼疮（见附录 1）。

5. 满足如下所述的 SLE 活动要求：

   • 对于研究的 1b 期部分，如果研究者认为疾病活动稳定并且在研究期间不需要改变或增加预期的 SLE 治疗，则可以招募患有或不患有活动性 SLE 的患者. 如果患者接受 SLE 治疗的稳定标准护理，则应符合第 11 条纳入标准。
   • 对于研究的 2a 期部分，患者在筛选访视时的系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEDAI-2K）评分必须≥6分，基线访视时的 SLEDAI-2K 临床评分必须≥4分。 “临床”分数是 SLEDAI-2K 评估分数，不包括归因于任何尿液或血液实验室结果（包括免疫测量）的分数。 SLEDAI-2K 的神经学描述符不计入 SLEDAI 研究进入标准。 此外，患者必须接受 SLE 治疗的稳定标准护理，至少使用以下一种药物：口服皮质类固醇 (OCS)、抗疟药或免疫抑制剂（有关允许的药物和剂量，请参见纳入标准第 11 条）。

6. 与 SLE 相关的阳性自身抗体的筛查史或存在记录，其中必须至少包括以下一项：

   • 阳性抗核抗体 (ANA) 测试，滴度为 1:80 或更高。
   • 抗 dsDNA 抗体升高至高于正常水平。
   • 抗史密斯抗体升高至高于正常水平。

7. 育龄妇女 (WOCBP) 必须：

   • 在开始研究治疗之前进行 2 次由研究者证实的阴性血清妊娠试验，1 次在筛选时进行，并在服用第一剂 KPG-818 前 3 天内再次进行，然后在给药前的基线时进行阴性尿妊娠试验。 WOCBP 必须同意在研究过程中和研究治疗结束后进行持续妊娠测试。 即使患者真正戒除异性接触，这也适用。
   • 要么承诺真正戒除异性接触（必须每月审查一次并记录来源），要么同意同时使用 2 种可靠的避孕方法。 一种必须是高效方法和 1 种额外有效（屏障）方法（详见附录 5），并且必须在研究治疗期间至少在开始研究性药物产品 (IMP) 前 28 天不间断地实施这两种方法 (包括剂量中断），以及停止研究治疗后 28 天。
8. 男性患者必须： 在参与研究期间与 WOCBP 发生性接触时，实行真正的禁欲或同意使用避孕套（男用乳胶避孕套或非天然 [动物] 膜 [例如聚氨酯] 制成的非乳胶避孕套），并且在 IMP 停用后至少 90 天，即使他已经成功进行了输精管结扎术。 男性患者必须同意在治疗期间和停用 KPG-818 后至少 90 天内不捐献精液或精子。
9. 绝经后女性患者必须在筛选访视时证明卵泡刺激素 (FSH) 血液水平≥ 40 mIU/mL。 年龄 > 60 岁且 FSH 值不等于或大于 40 mIU/mL 的女性可由研究者酌情决定并与申办者协商（更多详情参见附录 5）。

10. 所有患者必须：

    • 了解 KPG-818 可能具有潜在的致畸风险。
    • 同意不与他人分享 KPG-818。
    • 如怀孕预防计划中所述，请咨询怀孕预防措施和胎儿接触风险。

11. 在研究的 2a 期部分，患者必须接受 SLE 治疗的稳定标准护理，其中至少有以下一项：口服皮质类固醇、抗疟药或免疫抑制剂：

    1. 如果服用 OCS，则必须在筛选访视前接受治疗 ≥ 4 周，并在基线访视前至少 4 周内维持 ≤ 20 mg/天的泼尼松或同等剂量的稳定剂量。

    2. 如果服用抗疟药（羟氯喹、氯喹或奎纳克林），则必须在筛查访视前接受治疗 ≥ 8 周，并且在筛查访视前服用稳定剂量 ≥ 4 周。 允许使用以下剂量的抗疟药：

       • 羟氯喹（≤ 400 毫克/天）
       • 氯喹（≤ 500 毫克/天）
       • 奎纳克林（≤ 200 毫克/天）

    3. 如果服用允许的免疫抑制剂，则必须在筛查访视前接受治疗 ≥ 8 周，并且在筛查访视前接受稳定剂量 ≥ 4 周。 在指定剂量下仅允许使用以下免疫抑制剂中的一种：

       • 吗替麦考酚酯（≤ 2 克/天）或麦考酚酸（≤ 1.44 克/天）
       • 硫唑嘌呤（≤ 200 毫克/天）
       • 甲氨蝶呤（≤ 20 毫克/周）
       • 来氟米特（≤ 20 毫克/天）
    4. 如果服用非甾体抗炎药或其他常规镇痛药，如果治疗在基线访视前 ≥ 4 周开始并且在基线访视前最后 2 周内剂量没有改变，则允许使用这些药物。
    5. 如果停用免疫抑制剂、抗疟药或 OCS，则最后一剂必须在筛选访视前 4 周以上。
12. 患者必须同意从筛选前 3 个月到最后一剂 KPG-818 后 3 个月不献血（或血液的任何成分）。
13. 患者必须愿意在研究期间根据适用的医学协会和研究者的建议遵守预防措施以降低 COVID-19 感染的风险，并愿意接受 COVID-19 聚合酶链反应 (PCR) 测试根据调查员的判断和/或当地要求要求。

排除标准如下：

1. 在预先指定的时间内使用任何违禁药物（有关每种药物类别所需的清除期的详细信息，请参阅附录 6）。

2. 在筛选时（在第 1b 阶段第 1 周[第 1 天]前 6 周内，在第 2a 阶段第 1 周[第 1 天]前 4 周内）注意到以下任何一项：

   • 天冬氨酸转氨酶 (AST) > 2.0 × ULN
   • 丙氨酸转氨酶 (ALT) > 2.0 × ULN
   • 总胆红素 > 1.5 × ULN（除非是由于吉尔伯特综合征）
   • 血清肌酐 > 2.5 mg/dL（或 > 221 μmol/L）
   • 中性粒细胞计数 < 1500/µL（或 < 1.5 × 109/L）（如果中性粒细胞减少与 SLE 相关，则 < 1000/µL [或 < 1.0 × 109/L]）
   • 血小板计数 < 50 000/µL（或 < 50 × 109/L）（< 25 000/µL [或 < 25 × 109/L]，如果血小板减少症与 SLE 相关）
   • 血红蛋白 < 8 g/dL（或 < 80 g/L）（< 7 g/dL [或 <70 g/L] 如果与 SLE 相关）
3. 估计肾小球滤过率 (eGFR) < 60 mL/min/1.73 筛选时的 m2（CKD-EPI 公式）。
4. 筛选时尿蛋白与肌酐比值 (sUPCR) > 2000 mg/g（226 mg/mmol，作为近似蛋白尿 > 2 g/天的估计值）。
5. 活动性和/或不稳定的神经精神系统性红斑狼疮（例如，神经精神系统系统性红斑狼疮，包括癫痫发作、精神病、急性意识模糊状态、脑血管意外、无菌性脑膜炎或多发性神经病）。
6. 筛选时乙型肝炎病毒 (HBV)、丙型肝炎病毒 (HCV) 或人类免疫缺陷病毒（HIV-1 和 HIV-2）的血清学检测呈阳性。 在筛查试验呈阳性的情况下，如果确认试验呈阴性，则可以入组患者（详见附录 3）。 例外：HCV 抗体检测呈阳性的患者，如果在筛选前 3 个月以上确认已治愈 HCV 感染并记录完成治疗，并且在筛选时不得检测到 HCV，则可以入组。
7. 筛选前 6 个月内患有严重全身性细菌、病毒、真菌、分枝杆菌或寄生虫感染（需要住院或静脉注射抗生素）的活动性或病史。
8. 任何当前或最近（筛选后 4 周内）的感染体征或症状，但甲床真菌感染、已解决的口腔或阴道念珠菌病或轻微感染（例如普通感冒、病毒性胃肠炎、尿路感染）除外根据调查员的判断，在基线访问之前已完全解决。
9. 根据研究者的判断，任何严重的、复发性的、播散性病毒感染，特别是疱疹病毒，如 HSV-1、HSV-2、VZV、CMV（例如，疱疹性脑炎、眼疱疹、播散性带状疱疹、CMV 结肠炎）。 复发定义为在过去 2 年内有 2 次或更多发作和/或在筛选后 3 个月内发作。
10. 已知的先天性或获得性免疫缺陷病史、脾切除术或任何使患者易于感染的潜在病症。
11. 活动性结核病 (TB) 或结核病治疗不彻底的病史，或 QuantiFERON®-TB Gold 检测呈阳性。 如果患者的初始结核病检测结果不确定，可重复检测一次。 如果测试结果再次不确定（或阳性），患者将被排除在研究之外。 对于有文件证明在筛查前已完成针对潜伏性结核病的适当标准治疗并且没有其他危险因素、放射学发现或支持潜伏性或活动性结核病的物理证据的患者，阳性或不确定结果可能会例外。
12. 筛查后 5 年内有恶性肿瘤病史，但基底细胞或鳞状细胞原位皮肤癌或宫颈原位癌已接受治疗且无复发迹象。
13. 筛选后 12 个月内有血栓栓塞事件的抗磷脂综合征病史，或未接受充分的抗凝治疗。 然而，单独存在抗磷脂抗体（没有血栓栓塞事件史）并不是排他性的。
14. 其他非 SLE 驱动的炎症性关节或皮肤病、混合性结缔组织病、硬皮病和/或重叠综合征。 在与医疗监督员讨论后，类风湿性关节炎与 SLE 重叠（即 RUPUS）且没有侵蚀性关节疾病可以允许例外。 SLE 和继发性 Sjogren 综合征的患者不是排他性的。
15. 研究者认为与 SLE 无关的具有临床意义或不稳定或不受控制的急性或慢性疾病将排除患者参与。
16. 筛选前 1 年内需要全身使用皮质类固醇的伴随病症（如哮喘）。 吸入皮质类固醇的使用不是排他性的。
17. 根据研究者的判断，筛选前 1 年内有酒精或药物滥用史。
18. 在筛选时进行阳性尿液药物测试（见附录 3），除非患者有允许的伴随药物的有效处方或药物滥用/依赖已在研究者的判断中被排除。
19. 筛选前 12 周内的大手术史或研究期间任何计划的大手术。
20. 临床上显着的心电图异常或在筛选时校正后的 QT (QTc) 间隔值 > 480 毫秒，研究者认为将排除患者参与。
21. 怀孕或哺乳期的女性。
22. 调查员认为可能提示 COVID-19 感染的体征或症状。 如果在筛选期间进行的 COVID-19 PCR 测试结果为阴性，则可能允许患者参加研究。
23. 已知对研究药物或安慰剂的任何成分有过敏反应。