Eine multizentrische Phase-1b/2a-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit, Pharmakokinetik und vorläufigen Wirksamkeit von KPG-818 bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (Lupus)

Die Einschlusskriterien sind wie folgt aufgeführt:

1. Mann oder Frau im Alter von 18 Jahren oder älter zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF).
2. Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18 und 40 kg/m2.
3. In der Lage und bereit, den Besuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten.
4. Diagnostiziert mit SLE gemäß den EULAR/ACR-Kriterien von 2019 für SLE (siehe Anhang 1).

5. Erfüllung der SLE-Aktivitätsanforderungen wie unten beschrieben:

   • Für den Phase-1b-Teil der Studie können Patienten mit oder ohne aktivem SLE aufgenommen werden, wenn nach Meinung des Prüfarztes die Krankheitsaktivität stabil ist und für die Studiendauer keine Notwendigkeit für eine Änderung oder Erhöhung der SLE-Therapie erwartet wird . Wenn sich Patienten in einer stabilen Standardversorgung einer SLE-Behandlung befinden, sollte diese das Einschlusskriterium Nr. 11 erfüllen.
   • Für den Phase-2a-Teil der Studie müssen die Patienten beim Screening-Besuch einen SLEDAI-2K-Wert (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) von ≥ 6 Punkten und beim Baseline-Besuch einen klinischen SLEDAI-2K-Score von ≥ 4 Punkten aufweisen. Die „klinische“ Punktzahl ist die SLEDAI-2K-Beurteilungspunktzahl ohne Einbeziehung von Punkten, die auf Urin- oder Blutlaborergebnisse einschließlich immunologischer Maßnahmen zurückzuführen sind. Neurologische Deskriptoren des SLEDAI-2K werden nicht zu den Aufnahmekriterien der SLEDAI-Studie gezählt. Darüber hinaus muss sich der Patient in einer stabilen Standardbehandlung der SLE-Behandlung mit mindestens einem der folgenden Mittel befinden: orale Kortikosteroide (OCS), Malariamittel oder Immunsuppressiva (siehe Einschlusskriterium Nr. 11 für zulässige Medikamente und Dosen).

6. Dokumentierte Vorgeschichte oder Vorhandensein beim Screening auf positive Autoantikörper im Zusammenhang mit SLE, die mindestens 1 der folgenden Punkte enthalten müssen:

   • Positiver Test auf antinukleäre Antikörper (ANA) mit einem Titer von 1:80 oder höher.
   • Anti-dsDNA-Antikörper über dem Normalwert erhöht.
   • Anti-Smith-Antikörper über Normalwert erhöht.

7. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen:

   • Haben Sie 2 negative Serum-Schwangerschaftstests, wie vom Prüfarzt vor Beginn der Studientherapie verifiziert, 1 beim Screening und erneut innerhalb von 3 Tagen vor der Einnahme der ersten Dosis von KPG-818, dann haben Sie einen negativen Urin-Schwangerschaftstest zu Studienbeginn vor der Dosierung. WOCBP muss während des Studienverlaufs und nach Beendigung der Studienbehandlung einem fortlaufenden Schwangerschaftstest zustimmen. Dies gilt auch dann, wenn der Patient echte Abstinenz gegenüber heterosexuellen Kontakten praktiziert.
   • Verpflichten Sie sich entweder zur wahren Abstinenz von heterosexuellen Kontakten (die monatlich überprüft und quellenbelegt sein müssen) oder stimmen Sie zu, gleichzeitig 2 Formen zuverlässiger Empfängnisverhütung zu verwenden. Eine hochwirksame Methode und 1 zusätzliche wirksame (Barriere-)Methode (siehe Anhang 5 für weitere Einzelheiten) und beide müssen ohne Unterbrechung mindestens 28 Tage vor Beginn des Prüfpräparats (IMP) während der Studientherapie praktiziert werden ( einschließlich Einnahmeunterbrechungen) und für 28 Tage nach Absetzen der Studientherapie.
8. Männliche Patienten müssen: während der Teilnahme an der Studie während des sexuellen Kontakts mit WOCBP echte Abstinenz praktizieren oder sich bereit erklären, eine Barriere-Kontrazeption (männliches Latexkondom oder latexfreies Kondom, das NICHT aus einer natürlichen [tierischen] Membran [z. B. Polyurethan] besteht) zu verwenden, und für mindestens 90 Tage nach Absetzen von IMP, selbst wenn er sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen hat. Männliche Patienten müssen zustimmen, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 90 Tage nach Absetzen von KPG-818 keinen Samen oder Sperma zu spenden.
9. Weibliche Patientinnen nach der Menopause müssen beim Screening-Besuch einen Blutspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) von ≥ 40 mIU/ml nachweisen. Frauen im Alter von > 60 Jahren, deren FSH-Werte nicht gleich oder größer als 40 mIU/ml sind, können nach Ermessen des Prüfers und in Absprache mit dem Sponsor eingeschlossen werden (siehe Anhang 5 für weitere Einzelheiten).

10. Alle Patienten müssen:

    • Verstehen Sie, dass KPG-818 ein potenzielles teratogenes Risiko haben könnte.
    • Stimmen Sie zu, KPG-818 nicht mit einer anderen Person zu teilen.
    • Lassen Sie sich über Schwangerschaftsvorsorge und Risiken einer fötalen Exposition beraten, wie im Schwangerschaftsverhütungsplan beschrieben.

11. Im Phase-2a-Teil der Studie muss der Patient eine stabile SLE-Standardbehandlung mit mindestens einem der folgenden Mittel erhalten: orales Kortikosteroid, Malariamittel oder Immunsuppressivum:

    1. Bei der Einnahme von OCS muss die Behandlung ≥ 4 Wochen vor dem Screening-Besuch erfolgen und mindestens 4 Wochen vor dem Baseline-Besuch auf einer stabilen Dosis von ≤ 20 mg/Tag Prednison oder Äquivalent gehalten werden.

    2. Wenn Sie ein Malariamittel (Hydroxychloroquin, Chloroquin oder Quinacrin) einnehmen, müssen Sie vor dem Screening-Besuch ≥ 8 Wochen lang behandelt werden und ≥ 4 Wochen vor dem Screening-Besuch eine stabile Dosis einnehmen. Antimalariamittel in den folgenden Dosen sind erlaubt:

       • Hydroxychloroquin (≤ 400 mg/Tag)
       • Chloroquin (≤ 500 mg/Tag)
       • Chinacrin (≤ 200 mg/Tag)

    3. Bei der Einnahme zulässiger Immunsuppressiva muss die Behandlung ≥ 8 Wochen vor dem Screening-Besuch und eine stabile Dosis für ≥ 4 Wochen vor dem Screening-Besuch sein. Nur 1 der folgenden Immunsuppressiva ist in den angegebenen Dosen erlaubt:

       • Micophenolatmofetil (≤ 2 g/Tag) oder Mycophenolsäure (≤ 1,44 g/Tag)
       • Azathioprin (≤ 200 mg/Tag)
       • Methotrexat (≤ 20 mg/Woche)
       • Leflunomid (≤ 20 mg/Tag)
    4. Bei der Einnahme von NSAIDs oder anderen regelmäßig verabreichten Analgetika sind diese erlaubt, wenn die Behandlung ≥ 4 Wochen vor dem Baseline-Besuch begonnen hat und die Dosierung nicht innerhalb der letzten 2 Wochen vor dem Baseline-Besuch geändert wurde.
    5. Wenn Immunsuppressiva, Antimalariamittel oder OCS abgesetzt werden, muss die letzte Dosis mehr als 4 Wochen vor dem Screening-Besuch erfolgen.
12. Die Patienten müssen zustimmen, ab 3 Monate vor dem Screening bis 3 Monate nach der letzten Dosis von KPG-818 kein Blut (oder Blutbestandteile) zu spenden.
13. Die Patienten müssen bereit sein, die Vorsichtsmaßnahmen zur Verringerung des Risikos einer COVID-19-Infektion gemäß den Empfehlungen der zuständigen medizinischen Verbände und des Prüfarztes für die Dauer der Studie einzuhalten und sich einem COVID-19-Polymerase-Kettenreaktionstest (PCR) zu unterziehen erforderlich, basierend auf der Beurteilung des Ermittlers und/oder lokalen Anforderungen.

Ausschlusskriterien sind wie folgt aufgeführt:

1. Verwendung verbotener Medikamente innerhalb der vorgegebenen Zeit (siehe Anhang 6 für Einzelheiten zur erforderlichen Auswaschzeit für jede Drogenklasse).

2. Eine der folgenden Feststellungen beim Screening (innerhalb von 6 Wochen vor Woche 1 [Tag 1] in Phase 1b, innerhalb von 4 Wochen vor Woche 1 [Tag 1] in Phase 2a):

   • Aspartataminotransferase (AST) > 2,0 × ULN
   • Alaninaminotransferase (ALT) > 2,0 × ULN
   • Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN (außer durch Gilbert-Syndrom)
   • Serumkreatinin > 2,5 mg/dL (oder > 221 μmol/L)
   • Neutrophilenzahl < 1500/µL (oder < 1,5 × 109/L) (< 1000/µL [oder < 1,0 × 109/L], wenn die Neutropenie im Zusammenhang mit SLE steht)
   • Thrombozytenzahl < 50.000/µL (oder < 50 × 109/L) (< 25.000/µL [oder < 25 × 109/L], wenn die Thrombozytopenie im Zusammenhang mit SLE steht)
   • Hämoglobin < 8 g/dl (oder < 80 g/l) (< 7 g/dl [oder < 70 g/l] im Zusammenhang mit SLE)
3. Haben Sie eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von < 60 ml/min/1,73 m2 (CKD-EPI-Formel) beim Screening.
4. Haben Sie ein Protein-zu-Kreatinin-Verhältnis im Spot-Urin (sUPCR) > 2000 mg / g (226 mg / mmol, als Schätzung einer ungefähren Proteinurie > 2 g / Tag) beim Screening.
5. Aktiver und/oder instabiler neuropsychiatrischer SLE (z. B. neuropsychiatrischer SLE einschließlich Anfällen, Psychosen, akutem Verwirrtheitszustand, Schlaganfall, aseptischer Meningitis oder Polyneuropathie).
6. Positiver serologischer Test auf Hepatitis-B-Virus (HBV), Hepatitis-C-Virus (HCV) oder humanes Immunschwächevirus (HIV-1 und HIV-2) beim Screening. Im Falle eines positiven Screening-Tests kann der Patient aufgenommen werden, wenn ein Bestätigungstest negativ ist (Einzelheiten siehe Anhang 3). Ausnahme: Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper getestet wurden, können aufgenommen werden, wenn eine geheilte HCV-Infektion bestätigt wurde und der Abschluss der Behandlung mehr als 3 Monate vor dem Screening dokumentiert wurde und HCV beim Screening nicht nachweisbar sein darf.
7. Aktive oder Vorgeschichte schwerer systemischer bakterieller, viraler, mykobakterieller oder parasitärer Infektionen (erfordert Krankenhausaufenthalte oder IV-Antibiotika) innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
8. Alle aktuellen oder kürzlich aufgetretenen (innerhalb von 4 Wochen nach dem Screening) Anzeichen oder Symptome einer Infektion, mit Ausnahme von Pilzinfektionen der Nagelbetten, oraler oder vaginaler Candidiasis, die abgeklungen ist, oder geringfügigen Infektionen (z. B. Erkältung, virale Gastroenteritis, Harnwegsinfektion) die nach Einschätzung des Ermittlers vor dem Baseline-Besuch vollständig behoben wurden.
9. Alle schweren, wiederkehrenden, disseminierten Virusinfektionen, insbesondere Herpesviren wie HSV-1, HSV-2, VZV, CMV (z. B. Herpes-Enzephalitis, ophthalmischer Herpes, disseminierter Zoster, CMV-Colitis) nach Ermessen des Prüfarztes. Wiederkehrend ist definiert als 2 oder mehr Episoden in den letzten 2 Jahren und/oder mit einer Episode innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening.
10. Bekannte Vorgeschichte von angeborener oder erworbener Immunschwäche, Splenektomie oder einer zugrunde liegenden Erkrankung, die den Patienten für eine Infektion prädisponiert.
11. Aktive Tuberkulose (TB) oder unvollständig behandelte TB in der Anamnese oder ein positiver QuantiFERON®-TB-Gold-Test. Wenn das anfängliche TB-Testergebnis eines Patienten unbestimmt ist, kann der Test einmal wiederholt werden. Wenn das Testergebnis erneut unbestimmt (oder positiv) ist, wird der Patient aus der Studie ausgeschlossen. Eine Ausnahme für positive oder unbestimmte Ergebnisse kann für Patienten gemacht werden, die dokumentiert haben, dass sie vor dem Screening eine angemessene Standardbehandlung für latente TB abgeschlossen haben, und keine anderen Risikofaktoren, radiologischen Befunde oder physischen Beweise für eine latente oder aktive TB haben.
12. Vorgeschichte von Malignität innerhalb von 5 Jahren nach dem Screening mit Ausnahme von Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen in situ Hautkarzinomen oder Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, das ohne Anzeichen eines Wiederauftretens behandelt wurde.
13. Vorgeschichte des Antiphospholipid-Syndroms mit thromboembolischem Ereignis innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening oder ohne adäquates Antikoagulationsschema. Das Vorhandensein von Antiphospholipid-Antikörpern allein (ohne thromboembolische Ereignisse in der Vorgeschichte) ist jedoch kein Ausschlusskriterium.
14. Andere nicht-SLE-bedingte entzündliche Gelenk- oder Hauterkrankungen, gemischte Bindegewebserkrankungen, Sklerodermie und/oder Überlappungssyndrome. Bei rheumatoider Arthritis, die sich mit SLE (d. h. RUPUS) ohne erosive Gelenkerkrankung überschneidet, kann nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor eine Ausnahme zugelassen werden. Patienten mit SLE und sekundärem Sjögren-Syndrom sind nicht ausgeschlossen.
15. Klinisch signifikante oder instabile oder unkontrollierte akute oder chronische Krankheit, die nicht mit SLE in Zusammenhang steht und die nach Meinung des Prüfarztes eine Teilnahme des Patienten ausschließen würde.
16. Begleiterkrankung (wie Asthma), die eine systemische Anwendung von Kortikosteroiden innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening erforderte. Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden ist nicht ausgeschlossen.
17. Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening basierend auf dem Urteil des Ermittlers.
18. Haben Sie einen positiven Urin-Drogentest beim Screening (siehe Anhang 3), es sei denn, der Patient hat ein gültiges Rezept für eine zulässige Begleitmedikation oder Substanzmissbrauch/-abhängigkeit wurde nach Einschätzung des Prüfarztes ausgeschlossen.
19. Vorgeschichte einer größeren Operation innerhalb von 12 Wochen vor dem Screening oder einer geplanten größeren Operation während der Studie.
20. Klinisch signifikante EKG-Anomalien oder ein korrigierter QT (QTc)-Intervallwert > 480 ms beim Screening würden nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten ausschließen.
21. Schwangere oder stillende Frau.
22. Anzeichen oder Symptome, die nach Ansicht des Ermittlers auf eine COVID-19-Infektion hindeuten können. Dem Patienten kann die Teilnahme an der Studie gestattet werden, wenn ein während des Screenings durchgeführter COVID-19-PCR-Test zu einem negativen Ergebnis führt.
23. Bekannte allergische Reaktion auf einen der Inhaltsstoffe des Studienmedikaments oder des Placebos.