En fas 1b/2a multicenterstudie för att bedöma säkerheten och tolerabiliteten, farmakokinetiken och preliminär effektivitet av KPG-818 hos patienter med systemisk lupus erythematosus (Lupus)

Inklusionskriterier listas enligt följande:

1. Man eller kvinna som är 18 år eller äldre vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke (ICF).
2. Body mass index (BMI) mellan 18 och 40 kg/m2.
3. Kan och vill följa besöksschemat och andra protokollkrav.
4. Diagnostiserats med SLE enligt 2019 års EULAR/ACR-kriterier för SLE (se bilaga 1).

5. Uppfyller SLE-aktivitetskrav enligt beskrivningen nedan:

   • För fas 1b-delen av studien kan patienter med eller utan aktiv SLE inkluderas om, enligt utredarens uppfattning, sjukdomsaktiviteten är stabil och det inte kommer att finnas något behov av förändring eller ökning av SLE-terapi som förväntas under studiens varaktighet . Om patienterna är på stabil standardvård av SLE-behandling bör detta uppfylla inklusionskriterier nr 11.
   • För fas 2a-delen av studien måste patienterna ha ett systemiskt lupus erythematosus sjukdomsaktivitetsindex (SLEDAI-2K) poäng på ≥ 6 poäng vid screeningbesök med en SLEDAI-2K klinisk poäng ≥ 4 poäng vid baslinjebesök. Den "kliniska" poängen är SLEDAI-2K-bedömningspoängen utan inkludering av poäng som kan hänföras till urin- eller blodlaboratorieresultat inklusive immunologiska åtgärder. Neurologiska deskriptorer för SLEDAI-2K räknas inte till SLEDAI-studiekriterierna. Dessutom måste patienten vara på stabil standardvård av SLE-behandling med minst en av följande: orala kortikosteroider (OCS), anti-malaria eller immunsuppressiva (se inklusionskriterier nr 11 för tillåtna mediciner och doser).

6. Dokumenterad historia eller närvaro vid screening av positiva autoantikroppar associerade med SLE, som måste inkludera minst 1 av följande:

   • Positivt antinukleär antikroppstest (ANA) med en titer på 1:80 eller högre.
   • Anti-dsDNA-antikroppar förhöjda till över det normala.
   • Anti-Smith antikropp förhöjd till över det normala.

7. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste:

   • Ta 2 negativa serumgraviditetstest som verifierats av utredaren innan studieterapin påbörjas, 1 vid screening och igen inom 3 dagar innan du tar den första dosen av KPG-818, ta sedan ett negativt uringraviditetstest vid Baseline före dosering. WOCBP måste godkänna pågående graviditetstest under studiens gång och efter avslutad studiebehandling. Detta gäller även om patienten utövar sann avhållsamhet från heterosexuell kontakt.
   • Antingen förbinder du dig till verklig avhållsamhet från heterosexuell kontakt (vilket måste granskas månadsvis och källadokumenteras) eller samtycker till att använda 2 former av pålitliga preventivmedel samtidigt. Den ena måste vara en mycket effektiv metod och en ytterligare effektiv (barriär)metod (se bilaga 5 för mer information), och båda måste praktiseras utan avbrott, minst 28 dagar innan prövningsläkemedlet (IMP) påbörjas under studieterapin ( inklusive dosavbrott), och i 28 dagar efter avslutad studieterapi.
8. Manliga patienter måste: Utöva sann avhållsamhet eller gå med på att använda ett barriärpreventivmedel (manlig latexkondom eller non-latexkondom som INTE är gjord av naturligt [djur] membran [till exempel polyuretan]) under sexuell kontakt med WOCBP medan de deltar i studien, och i minst 90 dagar efter IMP-avbrott, även om han har genomgått en framgångsrik vasektomi. Manliga patienter måste gå med på att inte donera sperma eller spermier under behandlingsperioden och under minst 90 dagar efter att behandlingen med KPG-818 avbrutits.
9. Kvinnliga patienter som är postmenopausala måste visa en follikelstimulerande hormon (FSH) blodnivåer på ≥ än 40 mIU/ml vid screeningbesöket. Kvinnor i åldern > 60 år vars FSH-värden inte är lika med eller större än 40 mIU/ml kan inkluderas efter utredarens gottfinnande och i samråd med sponsorn (se bilaga 5 för mer information).

10. Alla patienter måste:

    • Förstå att KPG-818 kan ha potentiell teratogen risk.
    • Gå med på att inte dela KPG-818 med en annan person.
    • Få råd om graviditetsförebyggande åtgärder och risker för fosterexponering enligt beskrivningen i graviditetspreventionsplanen.

11. I fas 2a-delen av studien måste patienten vara på stabil standardvård av SLE-behandling med minst ett av följande: oral kortikosteroid, anti-malaria eller immunsuppressiv:

    1. Om du tar OCS, måste den vara i behandling i ≥ 4 veckor före screeningbesöket och bibehållas på en stabil dos på ≤ 20 mg/dag av prednison eller motsvarande i minst 4 veckor före baslinjebesöket.

    2. Om du tar ett medel mot malaria (hydroxiklorokin, klorokin eller kinakrin), måste du vara i behandling i ≥ 8 veckor före screeningbesöket och ha en stabil dos i ≥ 4 veckor före screeningbesöket. Antimalariamedel i följande doser är tillåtna:

       • Hydroxiklorokin (≤ 400 mg/dag)
       • Klorokin (≤ 500 mg/dag)
       • Quinacrine (≤ 200 mg/dag)

    3. Om man tar tillåtna immunsuppressiva medel, måste den vara under behandling i ≥ 8 veckor före screeningbesöket och ha en stabil dos i ≥ 4 veckor före screeningbesöket. Endast 1 av nedanstående immunsuppressiva är tillåtna i de angivna doserna:

       • Mikofenolatmofetil (≤ 2 g/dag) eller mykofenolsyra (≤ 1,44 g/dag)
       • Azatioprin (≤ 200 mg/dag)
       • Metotrexat (≤ 20 mg/vecka)
       • Leflunomid (≤ 20 mg/dag)
    4. Om du tar NSAID eller andra regelbundet administrerade analgetika, kommer dessa att tillåtas om behandlingen påbörjades ≥ 4 veckor före baslinjebesöket och doseringen inte har ändrats inom de senaste 2 veckorna före baslinjebesöket.
    5. Om immunsuppressiva medel, anti-malaria eller OCS avbryts, måste den sista dosen vara mer än 4 veckor före screeningbesöket.
12. Patienterna måste gå med på att inte donera blod (eller någon komponent av blod) från 3 månader före screening till 3 månader efter den sista dosen av KPG-818.
13. Patienter måste vara villiga att följa försiktighetsåtgärder för att minska risken för covid-19-infektion i enlighet med rekommendationer från tillämpliga medicinska organisationer och utredaren under studiens varaktighet, och att genomgå covid-19 polymeraskedjereaktion (PCR) test som krävs baserat på utredarens bedömning och/eller lokala krav.

Uteslutningskriterier listas enligt följande:

1. Användning av eventuella förbjudna läkemedel inom den i förväg angivna tiden (se bilaga 6 för detaljer om den nödvändiga tvättperioden för varje läkemedelsklass).

2. Något av följande noterat vid screening (inom 6 veckor före vecka 1 [dag 1] i fas 1b, inom 4 veckor före vecka 1 [dag 1] i fas 2a):

   • Aspartataminotransferas (ASAT) > 2,0 × ULN
   • Alaninaminotransferas (ALT) > 2,0 × ULN
   • Totalt bilirubin > 1,5 × ULN (såvida det inte beror på Gilberts syndrom)
   • Serumkreatinin > 2,5 mg/dL (eller > 221 μmol/L)
   • Neutrofilantal < 1500/µL (eller < 1,5 × 109/L) (< 1000/µL [eller < 1,0 × 109/L] om neutropenin är relaterad till SLE)
   • Trombocytantal < 50 000/µL (eller < 50 × 109/L) (< 25 000/µL [eller < 25 × 109/L] om trombocytopenin är relaterad till SLE)
   • Hemoglobin < 8 g/dL (eller < 80 g/L) (< 7 g/dL [eller <70 g/L] om relaterat till SLE)
3. Har en uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) på < 60 ml/min/1,73 m2 (CKD-EPI formel) vid screening.
4. Ha ett spot-urinprotein till kreatininförhållande (sUPCR) > 2000 mg/g (226 mg/mmol, som en uppskattning av ungefärlig proteinuri > 2 g/dag) vid screening.
5. Aktiv och/eller instabil neuropsykiatrisk SLE (t.ex. neuropsykiatrisk SLE inklusive kramper, psykoser, akut förvirringstillstånd, cerebrovaskulär olycka, aseptisk meningit eller polyneuropati).
6. Positivt serologiskt test för hepatit B-virus (HBV), hepatit C-virus (HCV) eller humant immunbristvirus (HIV-1 och HIV-2) vid screening. I fall av ett positivt screeningtest kan patienten registreras om ett bekräftande test är negativt (se bilaga 3 för detaljer). Undantag: patient som testar positivt för HCV-antikroppar kan inkluderas om det bekräftas med botad HCV-infektion och dokumenterat avslutad behandling mer än 3 månader före screening och HCV får inte kunna upptäckas vid screening.
7. Aktiv eller anamnes på allvarliga systemiska bakteriella, virus-, svamp-, mykobakteriella eller parasitinfektioner (kräver sjukhusvistelser eller IV-antibiotika) inom 6 månader före screening.
8. Alla aktuella eller senaste (inom 4 veckor efter screening) tecken eller symtom på infektion, förutom svampinfektioner i nagelbäddarna, oral eller vaginal candidiasis som har försvunnit eller mindre infektioner (t.ex. vanlig förkylning, viral gastroenterit, urinvägsinfektion) som enligt utredarens bedömning är helt lösta före baslinjebesöket.
9. Alla allvarliga, återkommande, spridda virusinfektioner, speciellt herpesvirus såsom HSV-1, HSV-2, VZV, CMV (t.ex. herpesencefalit, oftalmisk herpes, disseminerad zoster, CMV-kolit) enligt utredarens bedömning. Återkommande definieras som 2 eller fler episoder under de senaste 2 åren och/eller med en episod inom 3 månader efter screening.
10. Känd historia av medfödd eller förvärvad immunbrist, splenektomi eller något underliggande tillstånd som predisponerar patienten för infektion.
11. Aktiv tuberkulos (TB) eller en historia av ofullständigt behandlad tuberkulos, eller ett positivt QuantiFERON®-TB Gold-test. Om en patients initiala TB-testresultat är obestämt, kan testet upprepas en gång. Om testresultatet återigen är obestämt (eller positivt) kommer patienten att uteslutas från studien. Ett undantag för positiva eller obestämda resultat kan göras för patienter som har dokumentation för att ha genomfört lämplig standardbehandling för latent TB före screening och som inte har andra riskfaktorer, röntgenfynd eller fysiska bevis som stöder latent eller aktiv TB.
12. Historik av malignitet inom 5 år efter screening med undantag av basalcells- eller skivepitelcells-hudkarcinom in situ eller karcinom in situ i livmoderhalsen som har behandlats utan tecken på återfall.
13. Anamnes med antifosfolipidsyndrom med tromboembolisk händelse inom 12 månader efter screening eller inte på en adekvat antikoagulationsregim. Närvaron av enbart antifosfolipidantikroppar (utan en historia av tromboembolisk händelse) är dock inte uteslutande.
14. Andra icke-SLE-drivna inflammatoriska led- eller hudsjukdomar, blandad bindvävssjukdom, sklerodermi och/eller överlappssyndrom. Ett undantag kan tillåtas för reumatoid artrit som överlappar med SLE (dvs. RUPUS) utan erosiv ledsjukdom efter en diskussion med medicinsk monitor. Patienter med SLE och sekundärt Sjögrens syndrom är inte exkluderande.
15. Kliniskt signifikant eller instabil eller okontrollerad akut eller kronisk sjukdom som inte är relaterad till SLE som enligt utredarens uppfattning skulle utesluta patientens deltagande.
16. Samtidigt tillstånd (som astma) som krävde systemisk kortikosteroidanvändning inom 1 år före screening. Användning av inhalerad kortikosteroid är inte uteslutande.
17. Historik av alkohol- eller drogmissbruk inom 1 år före screening baserat på utredarens bedömning.
18. Ta ett positivt urinläkemedelstest vid screening (se bilaga 3) förutom om patienten har ett giltigt recept på tillåten samtidig medicinering eller missbruk/beroende har uteslutits enligt Utredarens bedömning.
19. Historik om större operationer inom 12 veckor före screening eller någon planerad större operation under studien.
20. Kliniskt signifikanta EKG-avvikelser eller har ett korrigerat QT (QTc)-intervallvärde > 480 ms vid screening, skulle enligt utredarens uppfattning utesluta patientdeltagande.
21. Gravid eller ammande kvinna.
22. Tecken eller symtom som enligt utredarens åsikt kan tyda på COVID-19-infektion. Patienten kan tillåtas delta i studien om ett COVID-19 PCR-test som utförts under screeningen resulterar i ett negativt resultat.
23. Känd allergisk reaktion mot någon av ingredienserna i studieläkemedlet eller placebo.