最初の Ate/Bev 後の PVTT、HVTT、または IVCTT による肝癌に対する肝切除の有効性と安全性を評価するための研究 (TALENTOP)

包含基準:

• 署名済みインフォームド コンセント フォーム (ICF)
• -ICFに署名した時点で18歳以上
• -研究者の判断で、研究プロトコルを遵守する能力
• 肝硬変患者の組織学/細胞診または AASLD 基準によって臨床的に確認された HCC の文書化された診断 肝硬変のない患者は、診断の組織学的確認が必要です。
• HCCに対する以前の抗腫瘍治療（局所および全身療法の両方を含む）なし ラベルに抗がん活性が含まれているハーブ療法/伝統的な漢方薬（TCM）の以前の使用は許可されていますが、これらの薬物療法は許可されています。ランダム化。
• -日本の病期分類システムに従って、Vp1（門脈の3次枝）からVp4（門脈の主幹/側副枝）を含む放射線学的所見に基づいて決定されたPVTTの存在または
• -放射線学的所見に基づいて決定された、心房腫瘍血栓症のないHVTTまたはIVCTTの存在
• 残肝容積対総肝臓容積 (RLV%) ≥ 25%
• -少なくとも1つの測定可能な病変（RECIST v1.1による）未治療の病変
• -研究に参加する前の7日以内の0または1のECOGパフォーマンスステータス
• -研究登録前7日以内のChild-PughクラスA
• -平均余命は12週間以上
• -次の臨床検査結果によって定義される適切な血液学的および末端器官機能は、特に指定されていない限り、導入治療の開始前14日以内に得られます。
• -絶対好中球数（ANC）≥1.5x109 / L (1500/uL) 顆粒球コロニー刺激因子サポートなし
• リンパ球数 ≥0.5x109/L (500/uL)
• -輸血なしの血小板数≥75x109 / L（75,000 / uL）
• ヘモグロビン≧90 g/L (9 g/dL)。 患者は、この基準を満たすために輸血されることがあります。
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST)、アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT)、およびアルカリホスファターゼ (ALP) ≤5x 正常上限 (ULN)
• -血清総ビリルビン≤3x ULN
• 血清アルブミン≧28 g/L (2.8 g/dL)

• -血清クレアチニン (SCr) ≤1.5 x ULN またはクレアチニンクリアランス (CCr) ≥ 50mL/分 (Cockcroft-Gault 式を使用して計算):

  (140-age) x 体重 (kg) CCr (ml/min) = --------------------------------- (女性 x 0.85) 72 x SCr (mg/dL) (140 歳) x 体重 (kg) OR CCr (ml/分) = ------------------- ---------------- (雌×0.85) 0.818×SCr (umol/L)

• -治療的抗凝固療法を受けていない患者の場合：国際正規化比（INR）または活性化部分プロトロンビン時間（aPTT）≤1.2 x ULN
• タンパク尿が 2+ 未満の場合は尿ディップスティック (サイクル 1 の 1 日目の前の 7 日以内) ベースラインでディップスティック尿検査でタンパク尿が 2+ 以上であることが判明した患者は、24 時間尿を採取し、24 時間で 1 g 未満のタンパク質を示さなければなりません。時間。
• -以前の治療からグレード1までの急性の臨床的に重要な治療関連毒性の解決 研究登録前、脱毛症を除く
• -スクリーニング時のヒト免疫不全ウイルス（HIV）検査が陰性
• -B型肝炎ウイルス（HBV）およびC型肝炎ウイルス（HCV）の血清学的検査のスクリーニングによって確認された、肝炎のウイルス学的状態の文書化
• HBs抗原が陽性の患者の場合：
• -atezo / bev治療の開始前28日以内に得られたHBV DNA <500 IU / mL。 患者が抗HBV治療を受けている場合は、研究期間中同じ治療を継続する必要があります。そうでない場合、患者は研究期間中抗HBV治療を受ける必要があります（地域の標準治療に従って、例えば. エンテカビル）。
• HBV DNA > 500 IU/mL であり、抗 HBV 治療を受けていない場合、研究登録前の最低 7 日間の治療 (地域の標準的な治療法; エンテカビルなど) と、抗 HBV 治療を継続する意思研究の長さ。 研究登録前のHBV-DNAの再検査は、1-log以上の減少でなければなりません。
• HBV DNA > 500 IU/mL で、抗 HBV 治療を受けた場合、研究登録前の最低 7 日間の治療 (地域の標準的なケア; 例: エンテカビルごと) およびその期間、抗 HBV 治療を継続する意欲研究の。 研究登録前の HBV-DNA の再検査は減少するはずです。
• 出産の可能性のある女性の場合、禁欲を続ける（異性間性交を控える）、または以下に定義する避妊法を使用することに（患者が）同意する。
• 女性は、アテゾリズマブとベバシズマブを投与されている間、および少なくとも 5 年間、禁欲を維持するか、非常に効果的な避妊法 (つまり、一貫して正しく使用した場合に失敗率が低く [年間 1% 未満] になる避妊法) を使用する必要があります。アテゾリズマブの最終投与から 6 か月後、ベバシズマブの最終投与から 6 か月後。 この期間、女性は卵子提供を控えなければなりません。
• 女性は、初経後であり、閉経後の状態に達しておらず（閉経以外の原因が特定されていない 12 か月以上の無月経が続いている）、外科的不妊手術（すなわち、卵管の除去）により永久に不妊でない場合、出産の可能性があると見なされます。卵巣、卵管および/または子宮)、または研究者によって決定されたその他の原因 (例: ミュラー管無形成)。 出産の可能性の定義は、現地のガイドラインまたは規制に合わせて調整される場合があります。
• 失敗率が年間 1% 未満の避妊方法の例には、両側卵管結紮、男性不妊手術、排卵を抑制するホルモン避妊薬、ホルモン放出子宮内避妊器具、および銅子宮内避妊器具が含まれます。
• 性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間と患者の好みの通常のライフスタイルに関連して評価する必要があります。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症候性体温法、または排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません。 現地のガイドラインまたは規制に従って必要な場合は、現地で認められている避妊方法と禁欲の信頼性に関する情報が現地のインフォームド コンセント フォームに記載されます。
• 男性の場合：禁欲（異性間性交を控える）またはコンドームを使用することに同意し、以下に定義されているように精子提供を控えることに同意します。
• 出産の可能性のある女性パートナーまたは妊娠中の女性パートナーと一緒にいる男性は、避妊を継続するか、コンドームと追加の避妊法を併用する必要があります。治療期間中および少なくとも胚の露出を避けるため、ベバシズマブの最終投与から 6 か月後。 男性は、この同じ時期に精子提供を控えなければなりません。
• 性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間と患者の好みの通常のライフスタイルに関連して評価する必要があります。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症候性体温法、または排卵後の方法）および離脱は、薬物曝露を防ぐ方法としては受け入れられません。 現地のガイドラインまたは規制に従って必要な場合は、現地で認められている避妊方法と禁欲の信頼性に関する情報が現地のインフォームド コンセント フォームに記載されます。

患者は、研究の無作為化のために次の追加基準を満たす必要があります。

• -4サイクルのatezo / bev治療後にPRまたはSDと評価された腫瘍は、RECIST v1.1に従ってIRFによって決定されます
• 治験責任医師が評価した根治的肝切除の実現可能性
• -治験責任医師の判断に従って、適切な外科的管理またはatezo / bev治療を受けることができる身体的状態および臓器機能。
• 治験責任医師の判断によると、導入期に有害事象が発現した治療は、もしあれば、外科的またはatezo/bev治療の要件を満たすために回復されるべきであった。
• -治験責任医師の判断でA群またはB群の治療に同意し、遵守する能力

除外基準:

• 既知の線維層状HCC、肉腫様HCC、または胆管癌とHCCの混合
• 胸部、腹部、および骨盤の CT および/または MRI スキャンによって確認される EHS の証拠
• -無作為化前のHCC疾患の進行または完全寛解の証拠
• 臨床的に重要な腹水
• 肝性脳症の病歴
• 未治療または不完全な治療を受けた食道および/または胃静脈瘤で、出血または出血のリスクが高い
• 患者は食道胃十二指腸鏡検査（EGD）を受けなければならず、すべてのサイズの静脈瘤（小から大まで）を評価し、登録前に地域の標準治療に従って治療する必要があります。 atezo/bev 治療開始前の 6 か月以内に EGD を受けた患者は、手順を繰り返す必要はありません。
• -アクティブまたは自己免疫疾患または免疫不全の病歴、重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群を含むがこれらに限定されない、または多発性硬化症。ただし、次の例外があります。
• 甲状腺置換ホルモンを服用している自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴のある患者は、研究に適格です。
• インスリン療法を受けている制御された1型糖尿病の患者は、研究に適格です。
• 湿疹、乾癬、単純性慢性苔癬、または皮膚症状のみを伴う白斑の患者（例えば、乾癬性関節炎の患者は除外されます）は、次のすべての条件が満たされている場合、研究に適格です：
• 発疹は、体表面積の 10% 未満をカバーする必要があります。
• 疾患はベースラインで十分に制御されており、効能の低い局所コルチコステロイドのみが必要です。
• サイクル 1 の 1 日目の前の 12 か月以内に、ソラレンと紫外線 A 照射、メトトレキサート、レチノイド、生物学的製剤、経口カルシニューリン阻害剤、または高効能または経口コルチコステロイドを必要とする基礎疾患の急性増悪の発生はありません。
• -特発性肺線維症の病歴、器質化肺炎（閉塞性細気管支炎など）、薬剤性肺炎、または特発性肺炎、または胸部CTスキャンのスクリーニングでの活動性肺炎の証拠
• -重大な心血管疾患（ニューヨーク心臓協会クラスII以上の心疾患、心筋梗塞、または脳血管障害など）サイクル1の1日目、不安定性不整脈、または不安定狭心症の3か月前まで
• -スクリーニング前の5年以内のHCC以外の悪性腫瘍の病歴、ただし、転移または死亡のリスクが無視できる程度の悪性腫瘍を除く（例：5年OS率> 90％）、適切に治療された子宮頸部の上皮内癌、非黒色腫皮膚がん、限局性前立腺がん、非浸潤性乳管がん、またはステージ I の子宮がん
• 活動性結核
• -サイクル1の1日目前の4週間以内の重度の感染症には、感染症、菌血症、または重度の肺炎の合併症による入院が含まれますが、これらに限定されません
• -サイクル1の1日目の2週間前までの治療用経口またはIV抗生物質による治療
• 予防的抗生物質（例えば、尿路感染症または慢性閉塞性肺疾患の悪化を防ぐため）を受けている患者は、研究に適格です。
• -以前の同種幹細胞または固形臓器移植
• 肝移植の順番待ち
• 治験薬の使用を禁忌とする他の疾患、代謝機能障害、身体検査所見、または臨床検査所見は、結果の解釈に影響を与える可能性があり、患者を治療合併症のリスクが高くなる可能性があります
• -妊娠中または授乳中、または研究中またはアテゾリズマブの最終投与後5か月以内またはベバシズマブの最終投与後6か月以内に妊娠する予定
• -出産の可能性のある女性は、サイクル1の1日目の前の14日以内に血清妊娠検査結果が陰性でなければなりません。
• HBVとHCVの同時感染
• HCV 感染の病歴があるが、ポリメラーゼ連鎖反応により HCV RNA が陰性である患者は、HCV 感染が陰性であると見なされます。
• -制御不能または症候性の高カルシウム血症（イオン化カルシウム> 1.5 mmol / L、カルシウム、> 12mg / dL、または補正血清カルシウム> ULN）
• -キメラまたはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー性アナフィラキシー反応の病歴
• -チャイニーズハムスター卵巣細胞製品またはアテゾリズマブまたはベバシズマブ製剤の成分に対する既知の過敏症
• -全身療法（治験薬を含む）およびTACEなどの局所領域療法を含む、HCCの以前の治療
• ラベルに含まれる抗がん作用を伴うハーブ療法または伝統的な漢方薬の事前使用は許可されますが、そのような療法は研究参加の少なくとも7日前に中止する必要があり、研究中は禁止されています。
• -サイクル1の1日目の4週間前までの弱毒化生ワクチンによる治療、またはアテゾリズマブ治療中またはアテゾリズマブの最終投与後5か月以内のそのようなワクチンの必要性の予測
• -サイクル1の1日目の前4週間以内の治験療法による治療
• -抗CTLA-4、抗PD-1、および抗PD-L1治療用抗体を含む、CD137アゴニストまたは免疫チェックポイント遮断療法による以前の治療
• -全身免疫刺激剤（インターフェロンおよびインターロイキン-2を含むが、これらに限定されない）による治療 4週間以内または5回の薬物排出半減期（どちらか長い方） サイクル1の1日目前
• -全身免疫抑制薬による治療（コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、および抗腫瘍壊死因子-αを含むがこれらに限定されない[TNF-α剤）サイクル1の1日目の前の2週間以内、または予想-研究治療中に全身免疫抑制薬が必要な場合、次の例外があります。
• 急性の低用量の全身性免疫抑制薬または全身性免疫抑制薬の1回のパルス投与（例：造影剤アレルギーのための48時間のコルチコステロイド）を受けた患者は、Medical Monitorの承認が得られた後に研究に適格です。
• ミネラルコルチコイド（フルドロコルチゾンなど）、慢性閉塞性肺疾患または喘息のためのコルチコステロイド、または起立性低血圧または副腎不全のための低用量コルチコステロイドを投与された患者は、研究の対象となります。
• -不十分に制御された動脈性高血圧（収縮期血圧[BP]> 150 mmHgおよび/または拡張期血圧> 100 mmHgとして定義）、2回以上のセッションで少なくとも3回の血圧測定値の平均に基づく
• これらのパラメータを達成するための降圧療法は許可されています。
• -高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の病歴
• -重大な血管疾患（例：外科的修復を必要とする大動脈瘤または最近の末梢動脈血栓症） サイクル1の1日目前の6か月以内 臨床研究
• -喀血の病歴（エピソードごとに> 2.5 mLの真っ赤な血液） サイクル1の1日目前の1か月以内
• -出血素因または重大な凝固障害の証拠（治療的抗凝固療法がない場合）
• -現在または最近（サイクル1の1日目から10日以内）にアスピリン（> 325 mg /日）を使用するか、ジピラミドール、チクロピジン、クロピドグレル、およびシロスタゾールによる現在または最近の治療 • 現在または最近（1日目の前10日以内）サイクルの 1) 治療 (予防ではなく) 目的での全用量の経口または非経口抗凝固薬または血栓溶解薬の使用
• 静脈アクセス装置の開通性に対する予防的抗凝固療法は、サイクル 1 の 1 日目の前の 14 日以内にエージェントの活動が INR をもたらし、aPTT が正常範囲内 (施設の基準による) である場合に許可されます。
• 低分子量ヘパリン (LMWH) (すなわち、エノキサパリン 40 mg/日) の予防的使用は許可されています。 しかし、ダビガトラン（プラダキサ®）やリバロキサバン（ザレルト®）などの直接経口抗凝固療法の使用は、出血のリスクがあるため推奨されません。
• -血管アクセス装置の配置を除く、コア生検またはその他の軽度の外科的処置、サイクル1の1日目の前3日以内
• -腹部または気管食道瘻、胃腸（GI）穿孔、または腹腔内膿瘍の病歴 サイクル1の1日目前の6か月以内
• 穿刺または最近の外科的処置では説明できない腹部の自由空気の証拠
• 深刻な、治癒していない、または裂開している創傷、活動性の潰瘍、または未治療の骨折
• -サイクル1の1日目前の4週間以内の主要な外科的処置または研究中の主要な外科的処置の必要性の予測
• -消化性潰瘍疾患、憩室炎、または大腸炎を含むがこれらに限定されない、サイクル1の1日目の前6か月以内の腹腔内炎症過程の病歴
• -腸閉塞および/または消化管閉塞の臨床徴候または症状の病歴 基礎疾患に関連する亜閉塞性疾患または定期的な非経口水分補給の必要性、非経口栄養、または試験治療の開始前の経管栄養 サブの徴候/症状のある患者- /閉塞症候群/初期診断時の腸閉塞は、症状の解決のために決定的な（外科的）治療を受けた場合に登録される場合があります。
• -研究治療開始前の28日以内の放射線療法および60日以内の腹部/骨盤放射線療法。
• 非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）による慢性的な毎日の治療
• 頭痛や発熱などの病状の症状を緩和するための NSAIDs の時折の使用は許可されています。