一项评估肝癌肝切除术的疗效和安全性的研究，包括 PVTT、HVTT 或 IVCTT

纳入标准：

• 签署知情同意书 (ICF)
• 签署 ICF 时年满 18 岁
• 根据研究者的判断，遵守研究方案的能力
• 在肝硬化患者中通过组织学/细胞学或临床上通过 AASLD 标准证实的 HCC 诊断 非肝硬化患者需要组织学证实诊断。
• 既往未接受 HCC 抗肿瘤治疗（包括局部和全身治疗）随机化。
• PVTT 的存在，根据放射学结果确定，包括根据日本分期系统的 Vp1（门静脉三级分支）到 Vp4（门静脉主干/侧支）或
• 存在 HVTT 或 IVCTT，无心房肿瘤血栓形成，根据放射学结果确定
• 残肝体积占总肝体积 (RLV%) ≥ 25%
• 至少一个可测量的病灶（根据 RECIST v1.1）未经治疗的病灶
• 进入研究前 7 天内 ECOG 体能状态为 0 或 1
• 进入研究前 7 天内获得 Child-Pugh A 级
• 预期寿命≥12周
• 除非另有说明，否则在诱导治疗开始前 14 天内获得由以下实验室测试结果定义的足够的血液学和终末器官功能：
• 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5x109/L (1500/uL) 无粒细胞集落刺激因子支持
• 淋巴细胞计数 ≥0.5x109/L (500/uL)
• 血小板计数≥75x109/L (75,000/uL) 未输血
• 血红蛋白≥90 克/升（9 克/分升）。 患者可以输血以满足该标准。
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)、丙氨酸转氨酶 (ALT) 和碱性磷酸酶 (ALP) ≤ 5 倍正常值上限 (ULN)
• 血清总胆红素≤3x ULN
• 血清白蛋白≥28 g/L (2.8 g/dL)

• 血清肌酐 (SCr) ≤1.5 x ULN 或肌酐清除率 (CCr) ≥ 50mL/min（使用 Cockcroft-Gault 公式计算）：

  (140-年龄) x 体重 (kg) CCr (ml/min) = ------------------------------ （女性 x 0.85）72 x SCr（mg/dL）（140 岁）x 体重（kg）或 CCr（ml/min）= ------------------ -------------- (女性 x 0.85) 0.818 x SCr (umol/L)

• 对于未接受抗凝治疗的患者：国际标准化比值 (INR) 或活化部分凝血酶原时间 (aPTT) ≤ 1.2 x ULN
• 蛋白尿尿试纸 < 2+（第 1 周期第 1 天之前的 7 天内） 在基线尿试纸尿液分析中发现蛋白尿≥ 2+ 的患者应进行 24 小时尿液收集，并且必须证明 24 小时内的蛋白质 < 1 g小时。
• 任何急性的、临床上显着的治疗相关毒性从先前的治疗消退到进入研究前的 ≤ 1 级，脱发除外
• 筛查时人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测呈阴性
• 记录的肝炎病毒学状况，通过筛选乙型肝炎病毒 (HBV) 和丙型肝炎病毒 (HCV) 血清学测试确认
• 对于 HBsAg 阳性患者：
• 在开始 atezo/bev 治疗前 28 天内获得的 HBV DNA < 500 IU/mL。 如果患者接受过抗 HBV 治疗，则应在研究期间继续相同的治疗；如果不是，则患者应在研究期间接受抗 HBV 治疗（根据当地的护理标准，例如 恩替卡韦）。
• 如果 HBV DNA > 500 IU/mL 且未接受抗 HBV 治疗，则在进入研究前接受至少 7 天的治疗（根据当地护理标准；例如恩替卡韦）并愿意继续抗 HBV 治疗研究的长度。 在进入研究之前重新检测 HBV-DNA 应超过 1 个对数的下降。
• 如果 HBV DNA > 500 IU/mL 并且已接受抗 HBV 治疗，则在进入研究前接受至少 7 天的治疗（根据当地护理标准；例如，恩替卡韦）并愿意继续抗 HBV 治疗一段时间的研究。 进入研究前对 HBV-DNA 的重新检测应该会减少。
• 对于有生育能力的女性，同意（由患者）保持禁欲（避免异性性交）或使用如下定义的避孕方法：
• 女性在接受 atezolizumab 和贝伐珠单抗治疗期间至少 5 个月内必须保持禁欲或使用高效的避孕方法（即，在持续和正确使用时失败率较低 [<每年 1%] 的避孕方法） atezolizumab 末次给药后数月和贝伐珠单抗末次给药后 6 个月。 在此期间，女性不得捐卵。
• 如果女性处于初潮后期，未达到绝经后状态（≥ 12 个月连续闭经，除绝经外没有其他明确原因），并且由于手术绝育（即去除卵巢、输卵管和/或子宫），或研究者确定的其他原因（例如苗勒管发育不全）。 生育潜力的定义可能会根据当地指南或法规进行调整。
• 每年失败率 < 1% 的避孕方法的例子包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和含铜宫内节育器
• 应根据临床试验的持续时间以及患者首选和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状热或排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。 如果当地指南或法规要求，当地认可的可接受的避孕方法和有关禁欲可靠性的信息将在当地的知情同意书中进行描述。
• 对于男性：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕套，并同意不捐献精子，定义如下：
• 对于有生育潜力的女性伴侣或怀孕的女性伴侣，未通过手术绝育的男性必须保持禁欲或使用避孕套和其他避孕方法，这些方法共同导致治疗期间每年的失败率 <1%，并且至少持续最后一次贝伐珠单抗给药后 6 个月，以避免暴露胚胎。 男性必须避免在同一时期捐献精子
• 应根据临床试验的持续时间以及患者首选和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状体温或排卵后方法）和戒断是不可接受的预防药物暴露的方法。 如果当地指南或法规要求，当地认可的可接受的避孕方法和有关禁欲可靠性的信息将在当地的知情同意书中进行描述。

患者必须满足以下研究随机化的附加标准：

• 根据 RECIST v1.1 由 IRF 确定的 atezo/bev 治疗 4 个周期后肿瘤评估为 PR 或 SD
• 由研究者评估的治愈性肝切除术的可行性
• 根据研究者的判断，身体状况和器官功能允许进行适当的手术治疗或atezo/bev治疗。
• 治疗诱导期出现的不良事件，如有，根据研究者的判断，应该已经恢复到手术或atezo/bev治疗的要求。
• 根据研究者的判断，同意并有能力遵守 Arm A 或 Arm B 的治疗

排除标准：

• 已知的纤维板层 HCC、肉瘤样 HCC 或混合性胆管癌和 HCC
• EHS 的证据，由胸部、腹部和骨盆的 CT 和/或 MRI 扫描证实
• 随机化前 HCC 疾病进展或完全缓解的证据
• 有临床意义的腹水
• 肝性脑病史
• 未经治疗或未完全治疗的食管和/或胃静脉曲张出血或出血风险高
• 患者必须接受食管胃十二指肠镜检查 (EGD)，并且所有大小的静脉曲张（从小到大）都必须在入组前根据当地护理标准进行评估和治疗。 在开始 atezo/bev 治疗前 6 个月内接受过 EGD 的患者无需重复该程序。
• 自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、舍格伦综合征、格林巴利综合征，或多发性硬化症，但以下情况除外：
• 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史且正在接受甲状腺替代激素治疗的患者有资格参加该研究。
• 接受胰岛素治疗的 1 型糖尿病受控患者有资格参加该研究。
• 患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病学表现的白斑病患者（例如，银屑病关节炎患者被排除在外）如果满足以下所有条件，则有资格参加研究：
• 皮疹必须覆盖 < 10% 的体表面积。
• 疾病在基线得到很好的控制，只需要低效的外用皮质类固醇。
• 在第 1 周期第 1 天之前的 12 个月内，没有发生需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的基础病症的急性恶化。
• 特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎或特发性肺炎的病史，或胸部 CT 筛查筛查活动性肺炎的证据
• 第 1 周期第 1 天前 3 个月内出现重大心血管疾病（如纽约心脏协会 II 级或更严重的心脏病、心肌梗塞或脑血管意外）、不稳定心律失常或不稳定心绞痛
• 筛查前 5 年内有 HCC 以外的恶性肿瘤病史，转移或死亡风险可忽略不计的恶性肿瘤除外（例如，5 年 OS 率 > 90%），例如经过充分治疗的宫颈原位癌，非黑色素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌、导管原位癌或 I 期子宫癌
• 活动性肺结核
• 在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院
• 在第 1 周期第 1 天前 2 周内使用治疗性口服或静脉注射抗生素治疗
• 接受预防性抗生素治疗（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺病恶化）的患者有资格参加该研究。
• 先前的同种异体干细胞或实体器官移植
• 在肝移植等候名单上
• 任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室检查结果表明禁忌使用研究药物，可能影响结果的解释，或可能使患者处于治疗并发症的高风险中
• 怀孕或哺乳，或打算在研究期间或阿特朱单抗最后一剂后 5 个月内或贝伐珠单抗最后一剂后 6 个月内怀孕
• 有生育能力的女性必须在第 1 周期第 1 天之前的 14 天内获得阴性血清妊娠试验结果。
• HBV 和 HCV 合并感染
• 有HCV感染史但通过聚合酶链反应检测HCV RNA阴性的患者将被视为HCV感染阴性。
• 不受控制或有症状的高钙血症（离子钙 > 1.5 mmol/L，钙 > 12mg/dL，或校正后的血清钙 > ULN）
• 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏反应史
• 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或对 atezolizumab 或贝伐珠单抗制剂的任何成分过敏
• 任何先前的 HCC 治疗，包括全身治疗（包括研究药物）和局部区域治疗，如 TACE
• 允许事先使用标签中包含的具有抗癌活性的草药疗法或中药，但必须在进入研究前至少 7 天停止此类疗法，并且在研究期间禁止使用此类疗法。
• 在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内使用减毒活疫苗进行治疗，或预期在 atezolizumab 治疗期间或最后一剂 atezolizumab 后 5 个月内需要此类疫苗
• 在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内接受研究性治疗
• 既往接受过 CD137 激动剂或免疫检查点阻断疗法的治疗，包括抗 CTLA-4、抗 PD-1 和抗 PD-L1 治疗性抗体
• 在第 1 周期第 1 天之前的 4 周或 5 个药物消除半衰期（以较长者为准）内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素和白细胞介素 2）进行治疗
• 在第 1 周期第 1 天前 2 周内接受全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子-α [TNF-α 药物），或预期在研究治疗期间需要全身免疫抑制药物，但以下情况除外：
• 接受过急性、低剂量全身免疫抑制药物或一次性脉冲剂量全身免疫抑制药物（例如，48 小时皮质类固醇治疗造影剂过敏）的患者在获得医学监测批准后有资格参加研究。
• 接受盐皮质激素（例如氟氢可的松）、用于慢性阻塞性肺病或哮喘的皮质类固醇或用于体位性低血压或肾上腺功能不全的低剂量皮质类固醇的患者有资格参加该研究。
• 动脉高血压控制不当（定义为收缩压 [BP] > 150 mmHg 和/或舒张压 > 100 mmHg），基于两次或更多次治疗中至少三个血压读数的平均值
• 允许进行抗高血压治疗以达到这些参数。
• 高血压危象或高血压脑病史
• 在第 1 周期临床研究的第 1 天之前的 6 个月内发生重大血管疾病（例如，需要手术修复的主动脉瘤或最近的外周动脉血栓形成）
• 第 1 周期第 1 天前 1 个月内有咯血史（每次发作 > 2.5 mL 鲜红色血液）
• 出血素质或明显凝血障碍的证据（在没有治疗性抗凝的情况下）
• 当前或近期（第 1 周期第 1 天后 10 天内）使用阿司匹林（> 325 mg/天）或当前或近期使用双嘧啶、噻氯匹定、氯吡格雷和西洛他唑 • 当前或近期（第 1 天前 10 天内）周期 1）使用全剂量口服或肠胃外抗凝剂或溶栓剂用于治疗（相对于预防）目的
• 如果在第 1 周期第 1 天之前的 14 天内，药剂的活性导致 INR 和 APTT 在正常范围内（根据机构标准），则允许为静脉通路装置的通畅进行预防性抗凝。
• 允许预防性使用低分子肝素 (LMWH)（即依诺肝素 40 mg/天）。 然而，由于存在出血风险，不推荐使用直接口服抗凝剂治疗，例如达比加群 (Pradaxa®) 和利伐沙班 (Xarelto®)。
• 在第 1 周期第 1 天之前的 3 天内进行核心活检或其他小手术，但不包括放置血管通路装置
• 第 1 周期第 1 天前 6 个月内有腹部或气管食管瘘、胃肠道 (GI) 穿孔或腹内脓肿病史
• 腹部游离气体的证据不能用穿刺术或最近的外科手术来解释
• 严重、未愈合或裂开的伤口、活动性溃疡或未经治疗的骨折
• 在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内进行过大手术或预计在研究期间需要进行大手术
• 在第 1 周期第 1 天之前的 6 个月内有腹腔内炎症过程的病史，包括但不限于消化性溃疡病、憩室炎或结肠炎
• 肠梗阻史和/或 GI 梗阻的临床体征或症状，包括与基础疾病相关的亚闭塞性疾病或在开始研究治疗前需要常规肠外水化、肠外营养或管饲-/如果他们接受了根治性（手术）治疗以缓解症状，则可以在初步诊断时登记闭塞综合征/肠梗阻。
• 在研究治疗开始前 28 天内接受过放射治疗，在 60 天内接受过腹部/盆腔放射治疗。
• 使用非甾体类抗炎药 (NSAIDs) 进行长期日常治疗
• 允许偶尔使用非甾体抗炎药来缓解头痛或发烧等疾病的症状。