초기 Ate/Bev 후 PVTT, HVTT 또는 IVCTT를 이용한 간암 간절제술의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 연구 (TALENTOP)

포함 기준:

• 서명된 사전 동의서(ICF)
• ICF 서명 당시 18세 이상
• 조사자의 판단에 따라 연구 프로토콜을 준수할 수 있는 능력
• 조직학/세포학 또는 간경변증 환자의 AASLD 기준에 의해 임상적으로 확인된 HCC의 문서화된 진단 간경변증이 없는 환자는 진단의 조직학적 확인이 필요합니다.
• 이전에 HCC에 대한 항종양 치료(국소 및 전신 요법 모두 포함)가 없음 라벨에 항암 활성이 포함된 약초 요법/한약(TCM)의 이전 사용은 허용됩니다. 무작위화.
• PVTT의 존재, 일본 병기결정 시스템에 따라 Vp1(문맥의 3차 분지)에서 Vp4(문맥의 주 간선/측부 분지)를 포함하는 방사선학적 소견에 기초하여 결정 또는
• 심방 종양 혈전증 없이 방사선 소견에 따라 결정된 HVTT 또는 IVCTT의 존재
• 잔여 간 부피 대 총 간 부피(RLV%) ≥ 25%
• 적어도 하나의 측정 가능한 병변(RECIST v1.1에 따라) 치료되지 않은 병변
• 연구 시작 전 7일 이내에 0 또는 1의 ECOG 수행 상태
• 연구 시작 전 7일 이내에 Child-Pug 클래스 A
• 기대 수명 ≥12주
• 달리 명시되지 않는 한 유도 치료 시작 전 14일 이내에 얻은 다음 실험실 테스트 결과로 정의되는 적절한 혈액학적 및 말단 기관 기능:
• 절대호중구수(ANC)≥1.5x109/L (1500/uL) 과립구 콜로니 자극 인자 지원 없음
• 림프구 수 ≥0.5x109/L(500/uL)
• 수혈 없이 혈소판 수 ≥75x109/L(75,000/uL)
• 헤모글로빈 ≥90g/L(9g/dL). 환자는 이 기준을 충족하기 위해 수혈을 받을 수 있습니다.
• 아스파르테이트 아미노전이효소(AST), 알라닌 아미노전이효소(ALT) 및 알칼리성 인산분해효소(ALP) ≤5x 정상 상한치(ULN)
• 혈청 총 빌리루빈 ≤3x ULN
• 혈청 알부민 ≥28g/L(2.8g/dL)

• 혈청 크레아티닌(SCr) ≤1.5 x ULN 또는 크레아티닌 청소율(CCr) ≥ 50mL/분(Cockcroft-Gault 공식을 사용하여 계산):

  (140세) x 무게(kg) CCr(ml/min) = ---------------------------------- (여성 x 0.85) 72 x SCr(mg/dL) (140세) x 체중(kg) OR CCr(ml/min) = ---------------------------------- ---------------- (암 x 0.85) 0.818 x SCr(umol/L)

• 항응고 치료를 받지 않는 환자의 경우: 국제 표준화 비율(INR) 또는 활성화 부분 프로트롬빈 시간(aPTT) ≤ 1.2 x ULN
• 단백뇨에 대한 소변 딥스틱 < 2+(주기 1의 1일 전 7일 이내) 베이스라인에서 딥스틱 소변검사에서 ≥ 2+ 단백뇨가 발견된 환자는 24시간 소변 수집을 받아야 하며 24시간 동안 < 1g의 단백질을 입증해야 합니다. 시간.
• 탈모증을 제외하고 연구 시작 전 등급 ≤ 1까지 이전 요법에서 급성, 임상적으로 유의한 치료 관련 독성의 해결
• 스크리닝 시 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 검사 음성
• B형 간염 바이러스(HBV) 및 C형 간염 바이러스(HCV) 혈청 검사를 선별하여 확인된 간염의 문서화된 바이러스 상태
• 양성 HBsAg 환자의 경우:
• atezo/bev 치료 시작 전 28일 이내에 얻은 HBV DNA < 500 IU/mL. 환자가 항-HBV 치료를 받은 경우 연구 기간 동안 동일한 치료를 계속해야 합니다. 그렇지 않은 경우, 환자는 연구 기간 동안 항-HBV 치료를 받아야 합니다(지역 표준 치료에 따라, 예를 들어. 엔테카비르).
• HBV DNA > 500 IU/mL이고 항 HBV 치료를 받지 않은 경우, 연구 시작 전 최소 7일 동안 치료(지역 표준 치료에 따라, 예: 엔테카비르) 및 해당 기간 동안 항 HBV 치료를 계속할 의향이 있습니다. 연구 기간. 연구 시작 전 HBV-DNA 재검사는 1-log 이상 감소해야 합니다.
• HBV DNA > 500 IU/mL이고 항-HBV 치료를 받은 경우, 연구 시작 전 최소 7일 동안 치료(현지 표준 치료에 따라, 예: 엔테카비르) 및 해당 기간 동안 항-HBV 치료를 계속할 의향 연구의. 연구 시작 전 HBV-DNA 재검사는 감소해야 합니다.
• 가임 여성의 경우, 금욕(이성애 성교 자제)을 유지하거나 아래에 정의된 피임 방법을 사용하는 것에 대한 (환자의) 동의:
• 여성은 아테졸리주맙과 베바시주맙을 받는 동안 그리고 최소 5년 동안 금욕을 유지하거나 매우 효과적인 형태의 피임법(즉, 일관되고 올바르게 사용할 경우 실패율이 낮은[연간 <1%]) 피임법을 사용해야 합니다. 아테졸리주맙 최종 투여 후 6개월 및 베바시주맙 최종 투여 후 6개월. 여성은 같은 기간 동안 난자 기증을 삼가야 합니다.
• 여성은 초경 후이고 폐경 후 상태에 도달하지 않았으며(폐경 외에 확인된 원인이 없는 연속적인 12개월 이상의 무월경) 외과적 불임 수술(즉, 난소, 나팔관 및/또는 자궁), 또는 연구자가 결정한 기타 원인(예: 뮐러관 무형성). 가임 가능성의 정의는 현지 지침 또는 규정에 맞게 조정될 수 있습니다.
• 실패율이 연간 1% 미만인 피임법의 예로는 양측 난관 결찰술, 남성 불임술, 배란을 억제하는 호르몬 피임법, 호르몬 방출 자궁 내 장치, 구리 자궁 내 장치 등이 있습니다.
• 성적 금욕의 신뢰성은 임상 시험 기간과 환자의 선호 및 일상 생활 방식과 관련하여 평가되어야 합니다. 주기적인 금욕(예: 달력, 배란, 증상체온 또는 배란 후 방법) 및 금단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다. 현지 가이드라인 또는 규정에 따라 필요한 경우 현지에서 인정되는 허용되는 피임 방법 및 금욕의 신뢰성에 대한 정보가 현지 사전 동의서에 설명됩니다.
• 남성의 경우: 금욕(이성애 성교 자제) 또는 콘돔 사용에 대한 동의 및 아래에 정의된 대로 정자 기증을 자제한다는 동의:
• 가임기 여성 파트너 또는 임신한 여성 파트너가 있는 경우 외과적으로 불임이 아닌 남성은 금욕을 유지하거나 콘돔과 추가 피임 방법을 함께 사용하여 치료 기간 동안 연간 실패율이 1% 미만이고 적어도 배아 노출을 피하기 위해 베바시주맙 최종 투여 후 6개월. 남성은 이 기간 동안 정자 기증을 자제해야 합니다.
• 성적 금욕의 신뢰성은 임상 시험 기간과 환자의 선호 및 일상 생활 방식과 관련하여 평가되어야 합니다. 주기적인 금욕(예: 달력, 배란, 증상체온 또는 배란 후 방법) 및 금단은 약물 노출을 예방하는 허용 가능한 방법이 아닙니다. 현지 가이드라인 또는 규정에 따라 필요한 경우 현지에서 인정되는 허용되는 피임 방법 및 금욕의 신뢰성에 대한 정보가 현지 사전 동의서에 설명됩니다.

환자는 연구 무작위화를 위해 다음 추가 기준을 충족해야 합니다.

• RECIST v1.1에 따라 IRF에 의해 결정된 atezo/bev 치료의 4주기 후 PR 또는 SD로 평가된 종양
• 연구자가 평가한 근치적 간절제 가능성
• 연구자의 판단에 따라 적절한 수술적 관리 또는 atezo/bev 치료를 받을 수 있는 신체 상태 및 장기 기능.
• 유도 단계 동안 치료에 나타난 부작용이 있는 경우 조사자의 판단에 따라 외과적 또는 atezo/bev 치료의 요건을 충족하도록 회복되어야 했습니다.
• 연구자의 판단에 따라 A군 또는 B군 치료에 대한 동의 및 준수 능력

제외 기준:

• 알려진 섬유층판형 간세포암종, 육종양 간세포암종 또는 혼합 담관암종과 간세포암종
• 흉부, 복부 및 골반의 CT 및/또는 MRI 스캔으로 확인된 EHS의 증거
• 무작위 배정 전 HCC 질병 진행 또는 완전 완화의 증거
• 임상적으로 중요한 복수
• 간성 뇌병증의 병력
• 출혈이 있거나 출혈 위험이 높은 치료되지 않거나 불완전하게 치료된 식도 및/또는 위정맥류
• 환자는 식도위십이지장내시경검사(EGD)를 받아야 하며 모든 크기의 정맥류(소형에서 대형까지)는 등록 전에 지역 표준 치료에 따라 평가 및 치료되어야 합니다. atezo/bev 치료 시작 전 6개월 이내에 EGD를 받은 환자는 절차를 반복할 필요가 없습니다.
• 중증 근무력증, 근염, 자가면역성 간염, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 항인지질 항체 증후군, 베게너 육아종증, 쇼그렌 증후군, 길랭-바레 증후군을 포함하되 이에 국한되지 않는 자가면역 질환 또는 면역 결핍의 활성 또는 병력 , 또는 다발성 경화증, 다음 예외:
• 자가면역 관련 갑상선 기능저하증 병력이 있고 갑상선 대체 호르몬을 복용 중인 환자가 연구 대상입니다.
• 인슐린 요법을 받고 있는 통제된 제1형 진성 당뇨병 환자는 연구에 적합합니다.
• 습진, 건선, 만성 단순 태선 또는 피부 증상만 있는 백반증 환자(예: 건선성 관절염 환자 제외)는 다음 조건을 모두 충족하는 경우 연구에 적합합니다.
• 발진은 신체 표면적의 < 10%를 덮어야 합니다.
• 질병은 기준선에서 잘 통제되며 효능이 낮은 국소 코르티코스테로이드만 필요합니다.
• 사이클 1의 1일 전 12개월 이내에 솔라렌 + 자외선 A 방사선, 메토트렉세이트, 레티노이드, 생물학적 제제, 경구용 칼시뉴린 억제제 또는 고효능 또는 경구용 코르티코스테로이드를 필요로 하는 근본적인 상태의 급성 악화가 발생하지 않았습니다.
• 특발성 폐 섬유증, 조직성 폐렴(예: 폐쇄성 세기관지염), 약물 유발성 폐렴 또는 특발성 폐렴의 병력, 또는 선별 흉부 CT 스캔에서 활동성 폐렴의 증거
• Cycle 1의 Day 1 이전 3개월 이내의 중대한 심혈관 질환(예: New York Heart Association Class II 이상의 심장 질환, 심근 경색 또는 뇌혈관 사고), 불안정 부정맥 또는 불안정 협심증
• 적절하게 치료된 자궁경부 상피내암종과 같이 전이 또는 사망 위험이 무시할 수 있는 악성 종양(예: 5년 OS 비율 > 90%)을 제외하고 스크리닝 전 5년 이내에 HCC 이외의 악성 종양의 병력, 비흑색종 피부 암종, 국소 전립선암, 상피내관 암종 또는 I기 자궁암
• 활동성 결핵
• 감염, 균혈증 또는 중증 폐렴의 합병증으로 인한 입원을 포함하나 이에 국한되지 않는 주기 1의 1일 전 4주 이내에 중증 감염
• 주기 1의 1일 전 2주 이내에 치료용 경구 또는 IV 항생제 치료
• 예방적 항생제(예: 요로 감염 또는 만성 폐쇄성 폐질환 악화를 예방하기 위해)를 투여받는 환자는 연구에 적합합니다.
• 이전 동종 줄기 세포 또는 고형 장기 이식
• 간이식 대기자 명단에
• 연구 약물의 사용을 금하는 다른 질병, 대사 기능 장애, 신체 검사 소견 또는 임상 실험실 소견은 결과 해석에 영향을 미치거나 환자를 치료 합병증의 고위험에 놓이게 할 수 있습니다.
• 임신 중이거나 모유 수유 중이거나 연구 기간 동안 또는 아테졸리주맙 최종 투여 후 5개월 이내 또는 베바시주맙 최종 투여 후 6개월 이내 임신을 계획 중인 경우
• 가임 여성은 주기 1의 1일 전 14일 이내에 혈청 임신 검사 결과가 음성이어야 합니다.
• HBV 및 HCV 동시 감염
• HCV 감염 병력이 있지만 중합 효소 연쇄 반응에 의해 HCV RNA에 대해 음성인 환자는 HCV 감염에 대해 음성으로 간주됩니다.
• 조절되지 않거나 증상이 있는 고칼슘혈증(이온화 칼슘 > 1.5mmol/L, 칼슘, > 12mg/dL 또는 보정된 혈청 칼슘 > ULN)
• 키메라 또는 인간화 항체 또는 융합 단백질에 대한 심각한 알레르기성 아나필락시스 반응의 병력
• 차이니즈 햄스터 난소 세포 제품 또는 아테졸리주맙 또는 베바시주맙 제제의 성분에 대해 알려진 과민증
• 전신 요법(연구용 제제 포함) 및 TACE와 같은 국소 요법을 포함하는 HCC에 대한 모든 이전 치료
• 라벨에 포함된 항암 활성이 있는 약초 요법 또는 한약의 사전 사용은 허용되지만 이러한 요법은 연구 시작 최소 7일 전에 중단해야 하며 연구 중에 금지됩니다.
• 주기 1의 1일 전 4주 이내에 약독화 생백신으로 치료하거나, 아테졸리주맙 치료 중 또는 아테졸리주맙 최종 투여 후 5개월 이내에 그러한 백신의 필요성이 예상되는 경우
• 주기 1의 1일 전 4주 이내에 조사 요법으로 치료
• 항-CTLA-4, 항-PD-1 및 항-PD-L1 치료 항체를 포함한 CD137 작용제 또는 면역 체크포인트 차단 요법으로 사전 치료
• 주기 1의 1일 전 4주 또는 5 약물 제거 반감기(둘 중 더 긴 기간) 내에 전신 면역자극제(인터페론 및 인터루킨-2를 포함하되 이에 국한되지 않음)로 치료
• 주기 1의 1일 전 2주 이내에 전신 면역억제제(코르티코스테로이드, 시클로포스파마이드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 탈리도마이드 및 항종양 괴사 인자-α[TNF-α 제제를 포함하되 이에 국한되지 않음)로 치료 또는 예상 다음을 제외하고 연구 치료 중 전신 면역억제제가 필요한 경우:
• 급성, 저용량 전신 면역억제제 또는 전신 면역억제제(예: 조영제 알레르기에 대한 48시간 코르티코스테로이드)의 1회 맥박 투여를 받은 환자는 Medical Monitor 승인을 얻은 후 연구에 참여할 수 있습니다.
• 무기질 코르티코이드(예: 플루드로코르티손), 만성 폐쇄성 폐질환 또는 천식에 대한 코르티코스테로이드 또는 기립성 저혈압 또는 부신 기능 부전에 대한 저용량 코르티코스테로이드를 투여받은 환자는 연구에 적합합니다.
• 적절하게 조절되지 않는 동맥 고혈압(수축기 혈압[BP] > 150mmHg 및/또는 확장기 혈압 > 100mmHg로 정의됨), 두 번 이상의 세션에서 평균 세 번 이상의 혈압 판독값을 기준으로 함
• 이러한 매개변수를 달성하기 위한 항고혈압 요법이 허용됩니다.
• 고혈압 위기 또는 고혈압 뇌병증의 병력
• 주기 1 임상 연구의 1일 전 6개월 이내에 중대한 혈관 질환(예: 외과적 치료가 필요한 대동맥류 또는 최근 말초 동맥 혈전증)
• 1주기의 1일 전 1개월 이내의 객혈 병력(회당 밝은 적혈구 > 2.5mL)
• 출혈 체질 또는 상당한 응고 장애의 증거(치료적 항응고가 없는 경우)
• 현재 또는 최근(주기 1의 1일 10일 이내) 아스피린(> 325mg/일) 사용 또는 현재 또는 최근 디피라미돌, 티클로피딘, 클로피도그렐 및 실로스타졸 치료 • 현재 또는 최근(1일 전 10일 이내) 주기 1) 치료(예방 목적과 반대) 목적으로 전용량 경구 또는 비경구 항응고제 또는 혈전용해제 사용
• 정맥 접근 장치의 개통을 위한 예방적 항응고제는 약제의 활동으로 인해 INR이 발생하고 aPTT가 주기 1의 1일 전 14일 이내에 정상 한계(기관 표준에 따름) 내에 있는 경우 허용됩니다.
• 저분자량 ​​헤파린(LMWH)(즉, 에녹사파린 40mg/일)의 예방적 사용이 허용됩니다. 그러나 dabigatran(Pradaxa®) 및 rivaroxaban(Xarelto®)과 같은 직접적인 경구용 항응고 요법의 사용은 출혈 위험으로 인해 권장되지 않습니다.
• 주기 1의 1일 전 3일 이내에 코어 생검 또는 기타 경미한 수술 절차(혈관 접근 장치 배치 제외)
• 주기 1의 1일 전 6개월 이내에 복부 또는 기관식도 누공, 위장(GI) 천공 또는 복강내 농양의 병력
• 복강천자 또는 최근 수술로 설명되지 않는 복부 자유 공기의 증거
• 중증, 치유되지 않거나 열창하는 상처, 활동성 궤양 또는 치료되지 않은 골절
• 주기 1의 1일 전 4주 이내의 대수술 또는 연구 기간 동안 대수술의 필요성이 예상되는 경우
• 소화성 궤양 질환, 게실염 또는 대장염을 포함하되 이에 국한되지 않는 주기 1의 1일 전 6개월 이내에 복강 내 염증 과정의 병력
• 연구 치료 시작 전 일상적인 비경구 수분 공급, 비경구 영양 또는 튜브 영양에 대한 요구사항 또는 기저 질환과 관련된 준폐색성 질환을 포함하는 위장관 폐쇄의 임상 징후 또는 증상 및/또는 장폐색의 병력 및/또는 위장관 폐쇄의 징후/증상이 있는 환자 -/초기 진단 시 폐색 증후군/장 폐쇄는 증상 해결을 위한 최종(외과적) 치료를 받은 경우 등록할 수 있습니다.
• 연구 치료 시작 전 28일 이내의 방사선 요법 및 60일 이내의 복부/골반 방사선 요법.
• 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs)를 사용한 만성 일일 치료
• 두통이나 열과 같은 의학적 상태의 증상 완화를 위해 NSAID를 가끔 사용하는 것은 허용됩니다.