Uno studio per valutare l'efficacia e la sicurezza della resezione epatica per il cancro del fegato con PVTT, HVTT o IVCTT dopo Ate/Bev iniziale (TALENTOP)
Uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto che valuta l'efficacia e la sicurezza della resezione epatica per il carcinoma epatocellulare con trombosi del tumore venoso dopo il trattamento iniziale con atezolizumab più bevacizumab
Le strategie di trattamento per HCC con PVTT sono ancora controverse e differiscono sostanzialmente tra l'ovest e l'est. Secondo le linee guida occidentali, comprese quelle di EASL, BCLC e AASLD, il PVTT è considerato una controindicazione all'intervento chirurgico iniziale o alla chemioembolizzazione transarteriosa.
Al momento, non c'è ancora consenso sugli standard di diagnosi e trattamento dell'HCC con HVTT/IVCTT. Le linee guida europee e americane per il cancro al fegato utilizzano la stadiazione BCLC (Barcellona Clinic Liver Cancer) come standard e classificano il cancro al fegato con HVTT/IVCTT nella fase avanzata. Farmaci a bersaglio molecolare come sorafenib e lenvatinib sono raccomandati ai pazienti in questa fase come farmaci e metodi di trattamento di prima linea. A questo proposito, gli esperti in Cina e nei paesi del sud-est asiatico hanno ancora opinioni diverse. Ritengono che la chirurgia, la chemioembolizzazione transarteriosa (TACE), la radioterapia e il trattamento combinato con più metodi di trattamento possano ottenere risultati più soddisfacenti.
L'HCC con VTT è costituito da popolazioni eterogenee con differenti comportamenti e prognosi della malattia. Come risultato della recente evoluzione del concetto e dei progressi nelle tecniche chirurgiche e nella gestione perioperatoria, evidenze emergenti mostrano che pazienti selezionati con PVTT possono beneficiare di modalità di trattamento più aggressive, raccomandate dalle linee guida di pratica clinica cinese, giapponese, sudcoreana e dell'Asia Pacifico . Un'indagine nazionale giapponese ha mostrato che la sopravvivenza globale mediana con il trattamento di resezione epatica è di 1,77 anni in più rispetto alle terapie senza resezione, che includevano TACE, radioterapia, sorafenib o trattamento conservativo (rispettivamente 2,87 anni vs 1,10 anni; p<0,001). Dopo la corrispondenza del punteggio di propensione delle caratteristiche basali del paziente, la sopravvivenza globale mediana dalla diagnosi nel gruppo di resezione epatica è stata di 0,88 anni in più rispetto al gruppo senza resezione. In un'analisi su larga scala, multicentrica, abbinata al punteggio di propensione dalla Cina, la chirurgia è stata il miglior trattamento per i pazienti con PVTT di tipo I e II di Cheng con funzionalità epatica Child-Pugh A e B selezionata. La sopravvivenza globale mediana dopo resezione epatica (745 su 1580 pazienti) è stata di 15,9 mesi (95% CI 13,3-18,5 mesi) per il PVTT di tipo I di Cheng e 12,5 mesi (10,7-14,3 mesi) per il PVTT di tipo II di Cheng. Pertanto, la resezione chirurgica aggressiva in pazienti selezionati con HCC con invasione vascolare, come proposto da diversi centri sanitari terziari nell'est, sembra essere ragionevole.
Attualmente, non ci sono studi clinici dedicati per studiare il valore della resezione epatica in questa popolazione. Inoltre, le prove cumulative indicano che la sopravvivenza globale a lungo termine dopo la sola resezione epatica rimane insoddisfacente a causa dell'alto tasso di recidiva tumorale e del corrispondente basso tasso di sopravvivenza libera da malattia. La combinazione di terapie perioperatorie può essere più efficace per migliorare la prognosi nella popolazione selezionata. Dovrebbero essere generate prove di più alto livello di un nuovo trattamento multimodale.
Questo studio arruolerà pazienti con HCC con PVTT CNLC in stadio IIIa, che non hanno ricevuto un precedente trattamento antitumorale. Data la prognosi sfavorevole e le opzioni terapeutiche limitate per questi pazienti, questa popolazione è considerata appropriata per studi su candidati terapeutici più aggressivi e nuovi nel contesto del trattamento iniziale. Il profilo di rischio/beneficio per la resezione epatica combinata con atez/bev perioperatorio in questa popolazione di pazienti dovrebbe essere favorevole.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Si tratta di uno studio multicentrico, in aperto, a due bracci, randomizzato, progettato per valutare l'efficacia e la sicurezza della resezione chirurgica più atez/bev perioperatorio rispetto all'atezo/bev sistemico continuo in pazienti con HCC con VTT e senza EHS.
I pazienti inizialmente idonei verranno arruolati nella fase di induzione, durante la quale riceveranno 3 cicli di atez/bev e 1 ciclo di atez da solo come terapia sistemica primaria. La valutazione della risposta tumorale mediante tomografia computerizzata (TC) e/o risonanza magnetica (MRI) sarà condotta dall'Independent-Review Facility (IRF) secondo RECIST v1.1 dopo il ciclo 2 e il ciclo 4.
Solo i pazienti valutati come risposta parziale (PR) o malattia stabile (SD) e considerati idonei per la resezione epatica curativa saranno randomizzati in un rapporto 1:1 a uno dei seguenti due bracci:
- Braccio A (braccio sperimentale): resezione epatica con atezolizumab post-operatorio 1200 mg e bevacizumab 15 mg/kg, entrambi somministrati per infusione endovenosa il giorno 1 di ciascun ciclo di 21 giorni
- Braccio B (braccio di controllo): atezolizumab 1200 mg e bevacizumab 15 mg/kg, entrambi somministrati per infusione endovenosa il giorno 1 di ciascun ciclo di 21 giorni
La randomizzazione verrà eseguita dopo la seconda valutazione del tumore e stratificata secondo i seguenti fattori di stratificazione:
- Risposta del tumore: riduzione della lesione target (riduzione del diametro massimo ≥10% rispetto al basale di ingresso) vs non riduzione
- Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0 vs 1 I pazienti valutati come progressione della malattia (PD) o risposta completa (CR) e/o non idonei per la resezione epatica curativa saranno esclusi dalla randomizzazione e trattati secondo la pratica locale (I pazienti senza PD possono continuare il trattamento con atez/bev a discrezione degli investigatori).
Nel braccio A, la chirurgia di resezione epatica verrà eseguita 0-2 settimane dopo la randomizzazione. Gli approcci chirurgici saranno adattati al singolo paziente secondo gli standard locali con l'obiettivo di ottenere una resezione R0. Si raccomanda che la prima somministrazione del trattamento postoperatorio di atez/bev inizi entro 4-6 settimane dopo l'intervento chirurgico, richiedendo il recupero completo dall'intervento prima del trattamento post-operatorio di atez/bev, tra cui:
- Eventuali eventi avversi emersi dal trattamento precedente avrebbero dovuto essere recuperati per soddisfare i requisiti del trattamento con atez/bev secondo il giudizio dello sperimentatore.
- Nessun evento medico significativo (ad es. sanguinamento gastrointestinale [GI], eventi cardiaci, sindrome epatorenale, fistola biliare, infezione grave, ecc.) durante o dopo la procedura chirurgica Il trattamento con atezo/bev continuerà fino alla perdita del beneficio clinico (determinato dal sperimentatore), o tossicità inaccettabile, sospensione dell'ICF, decesso o interruzione dello studio da parte dello Sponsor, a seconda di quale evento si verifichi per primo. Per il braccio A, se continuare il trattamento con atez/bev sarà determinato dallo sperimentatore alla fine del periodo di trattamento di 12 mesi se non si verifica nessuno dei precedenti.
Le valutazioni del tumore verranno eseguite nella fase di induzione dopo il ciclo 2 e il ciclo 4 (basale di randomizzazione) e nel periodo di trattamento a intervalli regolari (il braccio A riceverà la valutazione del tumore alla prima dose del trattamento postoperatorio (± 3 giorni) e ogni 9 settimane ( ±7 giorni) successivamente. Braccio B ogni 9 settimane (±7 giorni) in seguito). Ulteriori scansioni verranno eseguite come clinicamente indicato. Dopo il completamento o l'interruzione del trattamento, le informazioni sulla recidiva o sulla progressione della malattia, la sopravvivenza e le successive terapie antitumorali saranno raccolte fino al decesso, alla perdita al follow-up, al ritiro dell'ICF o alla conclusione dello studio da parte dello Sponsor, a seconda di quale evento si verifichi per primo. In assenza di recidiva o progressione della malattia, le valutazioni del tumore devono continuare indipendentemente dal fatto che i pazienti inizino una nuova terapia antitumorale, fino a eventi documentati di fallimento del trattamento, sospensione dell'ICF o conclusione dello studio. Tutti i pazienti saranno seguiti per la sopravvivenza a meno che il consenso non venga revocato.
I pazienti che si ritirano dallo studio non saranno sostituiti. Verrà utilizzato un IRF per consentire revisioni centralizzate e indipendenti di immagini e altri dati clinici (ad esempio istopatologia, marcatori tumorali ecc.) utilizzati per la valutazione della risposta dell'HCC, della recidiva e della progressione della malattia. Le revisioni dell'IRF verranno eseguite prima delle analisi di efficacia pre-specificate. L'adesione e le procedure dell'IRF saranno dettagliate in una Carta dell'IRF.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Fase 3
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Beijing, Cina
- Beijing Cancer Hospital
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Beijing, Cina
- Peking Union Medical College Hospital
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Beijing, Cina
- Cancer Hospital Chinese Academy of Medical Science
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Beijing, Cina
- Peking Univerty People's Hospital
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Changsha, Cina
- Xiangya Hospital of Central South University
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Chengdu, Cina
- West China Hospital of Sichuan University
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Fuzhou, Cina
- Fujian Provincial Hospital
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Fuzhou, Cina
- Mengchao Hepatobiliary Hospital of Fujian Medical University
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Guangzhou, Cina
- Sun Yat-sen University Cancer Center
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Guangzhou, Cina
- The First Affiliated Hospital of Sun Yat-Sen University
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Hangzhou, Cina
- The Second Affiliated Hospital Zhejiang University School of Medicine
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Hangzhou, Cina
- The first Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine
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Hefei, Cina
- Anhui Provincial Hospital
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Kunming, Cina
- The Second Affiliated Hospital Kunming Medical University
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Lanzhou, Cina
- The First Hospital of Lanzhou University
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Nanjing, Cina
- Jiangsu Provine People Hospital
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Nanning, Cina
- The First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University
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Nanning, Cina
- Guangxi Medical University Cancer Hospital
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Shanghai, Cina
- Shanghai Jiao Tong University Ruijin Hospital
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Tianjin, Cina
- Tianjin Medical University Cancer Institute & Hospital
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Wuhan, Cina
- Tongji Hospital of Tongji Medical College of HUST
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Zhengzhou, Cina
- Henan Province People Hospital
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Shanghai Municipality
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Shanghai, Shanghai Municipality, Cina, 200000
- Zhongshan Hospital, Fudan University
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Popolazione di studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Modulo di consenso informato firmato (ICF)
- Età ≥18 anni al momento della firma dell'ICF
- Capacità di rispettare il protocollo dello studio, a giudizio dello sperimentatore
- Diagnosi documentata di HCC confermata da istologia/citologia o clinicamente da criteri AASLD in pazienti cirrotici I pazienti senza cirrosi richiedono una conferma istologica della diagnosi.
- Non è consentito alcun precedente trattamento antitumorale (comprese terapie sia locali-regionali che sistemiche) per l'HCC. È consentito l'uso precedente di terapie a base di erbe/medicinali tradizionali cinesi (MTC) con attività antitumorale incluse nell'etichetta, a condizione che questi farmaci vengano interrotti prima della randomizzazione.
- Presenza di PVTT, determinata sulla base dei reperti radiologici, tra cui da Vp1 (ramo di terzo ordine della vena porta) a Vp4 (tronco principale/ramo collaterale della vena porta) secondo il sistema di stadiazione giapponese o
- Presenza di HVTT o IVCTT, senza trombosi del tumore dell'atrio, determinata sulla base dei risultati radiologici
- Volume del fegato residuo rispetto al volume del fegato totale (RLV%) ≥ 25%
- Almeno una lesione misurabile (secondo RECIST v1.1) lesione non trattata
- Performance status ECOG di 0 o 1 entro 7 giorni prima dell'ingresso nello studio
- Classe Child-Pugh A entro 7 giorni prima dell'ingresso nello studio
- Aspettativa di vita ≥12 settimane
- Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati dei test di laboratorio, ottenuti entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento di induzione se non diversamente specificato:
- Conta assoluta dei neutrofili (ANC)≥1,5x109/L (1500/uL) senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti
- Conta dei linfociti ≥0,5x109/L (500/uL)
- Conta piastrinica ≥75x109/L (75.000/uL) senza trasfusione
- Emoglobina ≥90 g/L (9 g/dL). I pazienti possono essere trasfusi per soddisfare questo criterio.
- Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤5 volte il limite superiore della norma (ULN)
- Bilirubina totale sierica ≤3x ULN
- Albumina sierica ≥28 g/L (2,8 g/dL)
Creatinina sierica (SCr) ≤1,5 x ULN o clearance della creatinina (CCr) ≥ 50 ml/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault):
(140-età) x Peso (kg) CCr (ml/min) = --------------------------------- (Femmina x 0,85) 72 x SCr (mg/dL) (140 anni) x Peso (kg) OPPURE CCr (ml/min) = ------------------- ---------------- (Femmina x 0,85) 0,818 x SCr (umol/L)
- Per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici: rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina parziale attivato (aPTT) ≤ 1,2 x ULN
- Dipstick urinario per proteinuria < 2+ (entro 7 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1) I pazienti con proteinuria ≥ 2+ rilevata all'analisi delle urine mediante dipstick al basale devono essere sottoposti a una raccolta delle urine delle 24 ore e devono dimostrare < 1 g di proteine su 24 ore.
- Risoluzione di qualsiasi tossicità acuta, clinicamente significativa correlata al trattamento dalla terapia precedente al Grado ≤ 1 prima dell'ingresso nello studio, ad eccezione dell'alopecia
- Test del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) negativo allo screening
- Stato virologico documentato dell'epatite, come confermato dai test sierologici di screening del virus dell'epatite B (HBV) e del virus dell'epatite C (HCV)
- Per i pazienti con HBsAg positivo:
- HBV DNA < 500 UI/mL ottenuto entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento con atez/bev. Se i pazienti hanno ricevuto un trattamento anti-HBV, devono continuare lo stesso trattamento per la durata dello studio; in caso contrario, i pazienti devono ricevere un trattamento anti-HBV per la durata dello studio (secondo lo standard di cura locale, ad es. entecavir).
- Se HBV DNA > 500 IU/mL e non si è ricevuto il trattamento anti-HBV, il trattamento (secondo lo standard di cura locale; ad es. entecavir) per un minimo di 7 giorni prima dell'ingresso nello studio e la disponibilità a continuare il trattamento anti-HBV per il lunghezza dello studio. La ripetizione del test dell'HBV-DNA prima dell'ingresso nello studio deve essere inferiore a 1 log di riduzione.
- Se HBV DNA > 500 IU/mL e aver ricevuto un trattamento anti-HBV, il trattamento (secondo lo standard di cura locale; ad es. entecavir) per un minimo di 7 giorni prima dell'ingresso nello studio e la disponibilità a continuare il trattamento anti-HBV per la durata dello studio. La ripetizione del test dell'HBV-DNA prima dell'ingresso nello studio dovrebbe diminuire.
- Per le donne in età fertile, consenso (da parte della paziente) a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o a utilizzare metodi contraccettivi come definito di seguito:
- Le donne devono mantenere l'astinenza o utilizzare forme di contraccezione altamente efficaci (ovvero quelle che determinano un basso tasso di fallimento [<1% all'anno] se utilizzate in modo coerente e corretto) durante il trattamento con atezolizumab e bevacizumab e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab e 6 mesi dopo l'ultima dose di bevacizumab. Le donne devono astenersi dalla donazione di ovuli durante questo stesso periodo.
- Una donna è considerata in età fertile se è postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è permanentemente sterile a causa di sterilizzazione chirurgica (cioè rimozione di ovaie, tube di Falloppio e/o utero) o altre cause determinate dallo sperimentatore (ad esempio, agenesia mulleriana). La definizione di potenziale fertile può essere adattata per l'allineamento con le linee guida o le normative locali.
- Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono legatura bilaterale delle tube, sterilizzazione maschile, contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e dispositivi intrauterini in rame
- L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermica o metodi postovulativi) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. Se richiesto dalle linee guida o dai regolamenti locali, i metodi di contraccezione accettabili riconosciuti a livello locale e le informazioni sull'affidabilità dell'astinenza saranno descritti nel modulo di consenso informato locale.
- Per gli uomini: accordo a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare un preservativo e accordo ad astenersi dal donare sperma, come definito di seguito:
- Con le partner di sesso femminile in età fertile o le partner di sesso femminile in stato di gravidanza, gli uomini che non sono chirurgicamente sterili devono mantenere l'astinenza o utilizzare un preservativo più un metodo contraccettivo aggiuntivo che insieme determinano un tasso di fallimento <1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di bevacizumab per evitare di esporre l'embrione. Gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo
- L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad esempio, calendario, ovulazione, metodi sintotermici o postovulazione) e l'astinenza non sono metodi accettabili per prevenire l'esposizione al farmaco. Se richiesto dalle linee guida o dai regolamenti locali, i metodi di contraccezione accettabili riconosciuti a livello locale e le informazioni sull'affidabilità dell'astinenza saranno descritti nel modulo di consenso informato locale.
I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri aggiuntivi per la randomizzazione dello studio:
- Tumore valutato come PR o SD dopo 4 cicli di trattamento con atezo/bev come determinato dall'IRF secondo RECIST v1.1
- Fattibilità per la resezione epatica curativa valutata dallo sperimentatore
- Condizione fisica e funzione degli organi che consentano di sottoporsi a un'appropriata gestione chirurgica o trattamento atezoidale/bev secondo il giudizio dello sperimentatore.
- Eventuali eventi avversi emersi dal trattamento durante la fase di induzione, se presenti, avrebbero dovuto essere recuperati per soddisfare i requisiti del trattamento chirurgico o atezoidale secondo il giudizio dello sperimentatore.
- Accordo e capacità di conformarsi al trattamento del braccio A o del braccio B a giudizio dell'investigatore
Criteri di esclusione:
- HCC fibrolamellare noto, HCC sarcomatoide o colangiocarcinoma misto e HCC
- Evidenza di EHS, come confermato da scansioni TC e/o MRI del torace, dell'addome e del bacino
- Evidenza di progressione della malattia da HCC o remissione completa prima della randomizzazione
- Ascite clinicamente significativa
- Storia di encefalopatia epatica
- Varici esofagee e/o gastriche non trattate o trattate in modo incompleto con sanguinamento o alto rischio di sanguinamento
- I pazienti devono sottoporsi a esofagogastroduodenoscopia (EGD) e tutte le dimensioni delle varici (da piccole a grandi) devono essere valutate e trattate secondo lo standard di cura locale prima dell'arruolamento. I pazienti sottoposti a EGD nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento con atez/bev non devono ripetere la procedura.
- Malattia autoimmune o deficienza immunitaria attiva o pregressa, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré , o sclerosi multipla, con le seguenti eccezioni:
- I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che sono in terapia con ormone sostitutivo della tiroide sono eleggibili per lo studio.
- I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio.
- I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:
- L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea.
- La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza.
- Non si sono verificate esacerbazioni acute della condizione sottostante che richiedano psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti il giorno 1 del ciclo 1.
- Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzante (p. es., bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace
- Malattia cardiovascolare significativa (come malattia cardiaca di classe II o superiore secondo la New York Heart Association, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare) entro 3 mesi prima del giorno 1 del ciclo 1, aritmia instabile o angina instabile
- Storia di tumori maligni diversi dall'HCC nei 5 anni precedenti lo screening, ad eccezione dei tumori maligni con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad es., tasso di OS a 5 anni > 90%), come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma duttale in situ o carcinoma uterino di stadio I
- Tubercolosi attiva
- Infezione grave entro 4 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1, incluso, ma non limitato a, ricovero in ospedale per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave
- Trattamento con antibiotici terapeutici per via orale o EV entro 2 settimane prima del giorno 1 del ciclo 1
- I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o esacerbazione di malattia polmonare ostruttiva cronica) sono eleggibili per lo studio.
- Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
- In lista d'attesa per il trapianto di fegato
- Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento
- Gravidanza o allattamento o intenzione di iniziare una gravidanza durante lo studio o entro 5 mesi dall'ultima dose di atezolizumab o entro 6 mesi dall'ultima dose di bevacizumab
- Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero entro 14 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
- Co-infezione da HBV e HCV
- I pazienti con una storia di infezione da HCV ma negativi per HCV RNA mediante reazione a catena della polimerasi saranno considerati negativi per infezione da HCV.
- Ipercalcemia incontrollata o sintomatica (calcio ionizzato > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN)
- Anamnesi di gravi reazioni anafilattiche allergiche ad anticorpi chimerici o umanizzati o proteine di fusione
- Ipersensibilità nota ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente delle formulazioni di atezolizumab o bevacizumab
- - Qualsiasi trattamento precedente per HCC, inclusa la terapia sistemica (compresi gli agenti sperimentali) e la terapia locoregionale come TACE
- È consentito l'uso precedente di terapie a base di erbe o medicinali tradizionali cinesi con attività antitumorale incluse nell'etichetta, ma tali terapie devono essere interrotte almeno 7 giorni prima dell'ingresso nello studio e sono vietate durante lo studio.
- Trattamento con un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1, o previsione della necessità di tale vaccino durante il trattamento con atezolizumab o entro 5 mesi dopo la dose finale di atezolizumab
- Trattamento con terapia sperimentale entro 4 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1
- Precedente trattamento con agonisti CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1
- Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e interleuchina-2) entro 4 settimane o 5 emivite di eliminazione del farmaco (qualunque sia la più lunga) prima del giorno 1 del ciclo 1
- Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e anti-fattore di necrosi tumorale-α [agenti TNF-α) entro 2 settimane prima del giorno 1 del ciclo 1, o anticipazione della necessità di farmaci immunosoppressivi sistemici durante il trattamento in studio, con le seguenti eccezioni:
- I pazienti che hanno ricevuto un farmaco immunosoppressore sistemico acuto a basso dosaggio o una dose pulsata una tantum di un farmaco immunosoppressore sistemico (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al contrasto) sono idonei per lo studio dopo che è stata ottenuta l'approvazione di Medical Monitor.
- I pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. Fludrocortisone), corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica sono eleggibili per lo studio.
- Ipertensione arteriosa non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica [PA] > 150 mmHg e/o PA diastolica > 100 mmHg), sulla base di una media di almeno tre misurazioni della PA in due o più sessioni
- È consentita la terapia antipertensiva per raggiungere questi parametri.
- Storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
- Malattia vascolare significativa (ad es. aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica) entro 6 mesi prima del giorno 1 dello studio clinico del ciclo 1
- Storia di emottisi (> 2,5 ml di sangue rosso vivo per episodio) entro 1 mese prima del giorno 1 del ciclo 1
- Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia significativa (in assenza di terapia anticoagulante)
- Uso attuale o recente (entro 10 giorni dal Giorno 1 del Ciclo 1) di aspirina (> 325 mg/giorno) o trattamento attuale o recente con dipiramidolo, ticlopidina, clopidogrel e cilostazolo • Uso attuale o recente (entro 10 giorni prima del Giorno 1) del ciclo 1) uso di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena o agenti trombolitici a scopo terapeutico (anziché profilattico)
- L'anticoagulazione profilattica per la pervietà dei dispositivi di accesso venoso è consentita a condizione che l'attività dell'agente determini un INR e un aPTT entro i limiti normali (secondo gli standard istituzionali) entro 14 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
- È consentito l'uso profilattico di eparina a basso peso molecolare (LMWH) (cioè enoxaparina 40 mg/die). Tuttavia, l'uso di terapie anticoagulanti orali dirette come dabigatran (Pradaxa®) e rivaroxaban (Xarelto®) non è raccomandato a causa del rischio di sanguinamento.
- Biopsia del nucleo o altra procedura chirurgica minore, escluso il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare, entro 3 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1
- Anamnesi di fistola addominale o tracheoesofagea, perforazione gastrointestinale (GI) o ascesso intraaddominale nei 6 mesi precedenti il Giorno 1 del Ciclo 1
- Evidenza di aria libera addominale non spiegata da paracentesi o intervento chirurgico recente
- Ferita grave, non cicatrizzante o deiscente, ulcera attiva o frattura ossea non trattata
- Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1 o previsione della necessità di intervento chirurgico maggiore durante lo studio
- Storia di processo infiammatorio intra-addominale entro 6 mesi prima del giorno 1 del ciclo 1, inclusi, ma non limitati a, ulcera peptica, diverticolite o colite
- Storia di ostruzione intestinale e/o segni o sintomi clinici di ostruzione gastrointestinale inclusa malattia sub-occlusiva correlata alla malattia di base o necessità di idratazione parenterale di routine, nutrizione parenterale o alimentazione tramite sondino prima dell'inizio del trattamento in studio Pazienti con segni/sintomi di sub -/sindrome occlusiva/ostruzione intestinale al momento della diagnosi iniziale possono essere arruolati se avevano ricevuto un trattamento definitivo (chirurgico) per la risoluzione dei sintomi.
- Radioterapia entro 28 giorni e radioterapia addominale/pelvica entro 60 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
- Trattamento quotidiano cronico con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)
- È consentito l'uso occasionale di FANS per il sollievo sintomatico di condizioni mediche come mal di testa o febbre.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Braccio A (braccio sperimentale)
resezione epatica con atezolizumab post-operatorio 1200mg e bevacizumab 15mg/kg, entrambi somministrati per infusione endovenosa il Giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni
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resezione epatica con atezolizumab 1200mg post-operatorio e bevacizumab 15mg/kg
Altri nomi:
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Comparatore attivo: Braccio B (braccio di controllo)
atezolizumab 1200mg e bevacizumab 15mg/kg, entrambi somministrati per infusione endovenosa il giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni
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atezolizumab 1200 mg e bevacizumab 15 mg/kg
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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TTF
Lasso di tempo: 24 mesi
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Tempo al fallimento del trattamento (TTF) dopo la randomizzazione, definito come il tempo dalla randomizzazione al primo fallimento documentato del trattamento (cioè recidiva o progressione locale, EHS o morte per qualsiasi causa).
La risposta del tumore sarà determinata dall'IRF secondo RECIST v1.1
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24 mesi
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Sistema operativo
Lasso di tempo: 24 mesi
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Sopravvivenza globale (OS) dopo la randomizzazione, definita come il tempo dalla randomizzazione alla morte per qualsiasi causa
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24 mesi
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Tasso del sistema operativo
Lasso di tempo: 24 mesi
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Tasso di OS a 12 mesi, 18 mesi e 24 mesi, definito come la percentuale di pazienti che non hanno avuto decesso per nessuna causa rispettivamente a 12, 18 e 24 mesi dopo la randomizzazione
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24 mesi
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TTF
Lasso di tempo: 24 mesi
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TTF dopo la randomizzazione come determinato dallo sperimentatore secondo RECIST v1.1
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24 mesi
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TTF
Lasso di tempo: 24 mesi
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TTF dopo la randomizzazione come determinato dall'IRF e dallo sperimentatore secondo HCC mRECIST
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24 mesi
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È ora di EHS
Lasso di tempo: 24 mesi
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Tempo alla EHS dopo la randomizzazione, definito come il tempo dalla randomizzazione alla prima comparsa di EHS, come determinato dall'IRF e dallo sperimentatore
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24 mesi
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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EA/ADR
Lasso di tempo: 24 mesi
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Natura, incidenza, gravità e gravità degli eventi avversi/ADR.
Gli eventi avversi sono classificati secondo NCI-CTCAE (versione 5.0)
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24 mesi
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RFS
Lasso di tempo: 24 mesi
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Sopravvivenza libera da recidiva (RFS) dopo la randomizzazione (Braccio A), definita come il tempo dalla randomizzazione alla prima occorrenza documentata di HCC locale, regionale o metastatico, come determinato dall'IRF e dallo sperimentatore, o morte per qualsiasi causa (a seconda di quale si verifichi Primo)
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24 mesi
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TTR
Lasso di tempo: 24 mesi
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Tempo alla recidiva (TTR) dopo la randomizzazione (Braccio A), definito come il tempo dalla randomizzazione alla prima occorrenza documentata di HCC locale, regionale o metastatico, come determinato dall'IRF e dallo sperimentatore
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24 mesi
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Tasso R0
Lasso di tempo: 24 mesi
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Tasso R0 (Braccio A), definito come la percentuale di pazienti che realizzano la resezione completa del tumore con margine negativo patologicamente confermato
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24 mesi
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tasso di PCR
Lasso di tempo: 24 mesi
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Tasso di regressione completa patologica (pCR) (braccio A), definito come la proporzione di pazienti senza evidenza di cellule tumorali residue vitali sul campione resecato completo.
Lo stato della pCR sarà analizzato dai patologi locali in ciascun centro
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24 mesi
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ORR
Lasso di tempo: 24 mesi
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Tasso di risposta obiettiva (ORR) durante il trattamento con atezo/bev nella fase di induzione prima della randomizzazione e nel braccio B dopo la randomizzazione, definito come la proporzione di pazienti con una risposta completa (CR) o una risposta parziale (PR), come determinato dall'IRF e dal sperimentatore secondo RECIST v1.1 e HCC mRECIST
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24 mesi
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Jia Fan, Fudan University
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie vascolari
- Malattia cardiovascolare
- Embolia e Trombosi
- Trombosi
- Trombosi venosa
- Aminoacidi, peptidi e proteine
- Proteine
- Anticorpi, monoclonali, umanizzati
- Anticorpi, monoclonali
- Anticorpi
- Immunoglobuline
- Immunoproteine
- Proteine del sangue
- Globuline sieriche
- Globuline
- Bevacizumab
- atezolizumab
Altri numeri di identificazione dello studio
- ML42435
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
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Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti
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