En undersøgelse til evaluering af effektivitet og sikkerhed af leverresektion for leverkræft med PVTT, HVTT eller IVCTT efter indledende spisning/bev.

Inklusionskriterier:

• Underskrevet informeret samtykkeformular (ICF)
• Alder ≥18 år på tidspunktet for underskrivelse af ICF
• Evne til at overholde undersøgelsesprotokollen efter investigatorens vurdering
• Dokumenteret diagnose af HCC bekræftet af histologi/cytologi eller klinisk af AASLD-kriterier hos cirrosepatienter Patienter uden cirrhose kræver histologisk bekræftelse af diagnosen.
• Ingen forudgående antitumorbehandling (herunder både lokal-regional og systemisk behandling) mod HCC. Tidligere brug af naturlægemidler/traditionel kinesisk medicin (TCM) med anti-cancer-aktivitet inkluderet på etiketten er tilladt, forudsat at disse lægemidler seponeres før randomisering.
• Tilstedeværelse af PVTT, bestemt baseret på de radiologiske fund, herunder Vp1 (tredje ordens gren af ​​portalvenen) til Vp4 (hovedstammen/collateral gren af ​​portalvenen) i henhold til det japanske iscenesættelsessystem eller
• Tilstedeværelse af HVTT eller IVCTT, uden atriumtumortrombose, bestemt baseret på de radiologiske fund
• Resterende levervolumen til total levervolumen (RLV%) ≥ 25%
• Mindst én målbar læsion (pr. RECIST v1.1) ubehandlet læsion
• ECOG præstationsstatus på 0 eller 1 inden for 7 dage før studiestart
• Child-Pugh klasse A inden for 7 dage før studiestart
• Forventet levetid ≥12 uger
• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, defineret af følgende laboratorietestresultater, opnået inden for 14 dage før påbegyndelse af induktionsbehandling, medmindre andet er angivet:
• Absolut neutrofiltal (ANC)≥1,5x109/L (1500/uL) uden støtte for granulocytkolonistimulerende faktor
• Lymfocyttal ≥0,5x109/L (500/uL)
• Blodpladeantal ≥75x109/L (75.000/uL) uden transfusion
• Hæmoglobin ≥90 g/L (9 g/dL). Patienter kan få transfusion for at opfylde dette kriterium.
• Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤5x øvre normalgrænse (ULN)
• Serum total bilirubin ≤3x ULN
• Serumalbumin ≥28 g/L (2,8 g/dL)

• Serumkreatinin (SCr) ≤1,5 ​​x ULN eller kreatininclearance (CCr) ≥ 50 ml/min (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen):

  (140-alder) x vægt (kg) CCr (ml/min) = ---------------------------------- (Kvinde x 0,85) 72 x SCr (mg/dL) (140-alder) x Vægt (kg) ELLER CCr (ml/min) = -------------------------- ---------------- (Hun x 0,85) 0,818 x SCr (umol/L)

• For patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering: international normaliseret ratio (INR) eller aktiveret partiel protrombintid (aPTT) ≤ 1,2 x ULN
• Urinpinde for proteinuri < 2+ (inden for 7 dage før dag 1 i cyklus 1) Patienter, der opdages at have ≥ 2+ proteinuri ved en oliepindsurinanalyse ved baseline, skal gennemgå en 24-timers urinopsamling og skal påvise < 1 g protein i 24 timer.
• Opløsning af enhver akut, klinisk signifikant behandlingsrelateret toksicitet fra tidligere behandling til grad ≤ 1 før studiestart, med undtagelse af alopeci
• Negativ human immundefekt virus (HIV) test ved screening
• Dokumenteret virologisk status for hepatitis, som bekræftet ved screening af hepatitis B-virus (HBV) og hepatitis C-virus (HCV) serologiske tests
• For patienter med positiv HBsAg:
• HBV-DNA < 500 IE/ml opnået inden for 28 dage før påbegyndelse af atezo/bev-behandling. Hvis patienterne har modtaget anti-HBV-behandling, skal de fortsætte den samme behandling i hele undersøgelsens længde; hvis ikke, skal patienterne modtage anti-HBV-behandling i hele undersøgelsens længde (i henhold til lokal standard for pleje, f.eks. entecavir).
• Hvis HBV-DNA > 500 IE/mL og ikke har modtaget anti-HBV-behandling, skal behandlingen (i henhold til lokal standard for pleje, f.eks. entecavir) i minimum 7 dage før studiestart og vilje til at fortsætte anti-HBV-behandling for længden af ​​studiet. Gentest af HBV-DNA før start af studiet bør være mere end 1-log reduktion.
• Hvis HBV-DNA > 500 IE/mL og har modtaget anti-HBV-behandling, skal behandlingen (i henhold til lokal standard for pleje, f.eks. entecavir) i minimum 7 dage før studiestart og vilje til at fortsætte anti-HBV-behandling i længden af undersøgelsen. Gentest af HBV-DNA før studiestart bør falde.
• For kvinder i den fødedygtige alder, aftale (af patienten) om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller at bruge præventionsmetoder som defineret nedenfor:
• Kvinder skal forblive afholdende eller bruge yderst effektive præventionsformer (dvs. en, der resulterer i en lav fejlrate [<1 % pr. år], når de anvendes konsekvent og korrekt), mens de får atezolizumab og bevacizumab og i mindst 5 måneder efter den sidste dosis af atezolizumab og 6 måneder efter den sidste dosis af bevacizumab. Kvinder skal undlade at donere æg i samme periode.
• En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarcheal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen), og ikke er permanent infertil på grund af kirurgisk sterilisering (dvs. fjernelse af æggestokke, æggeledere og/eller livmoder) eller andre årsager som bestemt af investigator (f.eks. Müllerian agenesis). Definitionen af ​​den fødedygtige potentiale kan tilpasses til lokale retningslinjer eller regler.
• Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % om året omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine kobberanordninger
• Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder. Hvis det kræves i henhold til lokale retningslinjer eller regler, vil lokalt anerkendte acceptable præventionsmetoder og information om pålideligheden af ​​abstinens blive beskrevet i den lokale Informed Consent Form.
• For mænd: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge kondom og aftale om at afstå fra at donere sæd, som defineret nedenfor:
• Med kvindelige partnere i den fødedygtige alder eller gravide kvindelige partnere skal mænd, der ikke er kirurgisk sterile, forblive afholdende eller bruge kondom plus en ekstra præventionsmetode, der tilsammen resulterer i en fejlrate på <1 % om året i behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af bevacizumab for at undgå at udsætte embryonet. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode
• Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable metoder til at forhindre lægemiddeleksponering. Hvis det kræves i henhold til lokale retningslinjer eller regler, vil lokalt anerkendte acceptable præventionsmetoder og information om pålideligheden af ​​abstinens blive beskrevet i den lokale Informed Consent Form.

Patienter skal opfylde følgende yderligere kriterier for undersøgelsesrandomisering:

• Tumor vurderet som PR eller SD efter 4 cyklusser med atezo/bev-behandling som bestemt af IRF i henhold til RECIST v1.1
• Mulighed for helbredende leverresektion som vurderet af investigator
• Fysisk tilstand og organfunktion, der gør det muligt at gennemgå passende kirurgisk behandling eller atezo/bev-behandling i henhold til efterforskerens vurdering.
• Behandlingen opstod uønskede hændelser under induktionsfasen, hvis nogen, skulle være blevet genoprettet for at opfylde kravene til kirurgisk eller atezo/bev-behandling ifølge investigatorens vurdering.
• Aftale og mulighed for at efterleve behandlingen af ​​arm A eller arm B efter efterforskerens vurdering

Ekskluderingskriterier:

• Kendt fibrolamellær HCC, sarcomatoid HCC eller blandet kolangiocarcinom og HCC
• Bevis for EHS, som bekræftet af CT- og/eller MR-scanninger af bryst, mave og bækken
• Bevis på HCC-sygdomsprogression eller fuldstændig remission før randomisering
• Klinisk signifikant ascites
• Anamnese med hepatisk encefalopati
• Ubehandlede eller ufuldstændigt behandlede esophageale og/eller gastriske varicer med blødning eller høj risiko for blødning
• Patienter skal gennemgå en esophagogastroduodenoscopy (EGD), og alle størrelser af varicer (små til store) skal vurderes og behandles i henhold til lokal standard for pleje før indskrivning. Patienter, der har gennemgået en EGD inden for 6 måneder før påbegyndelse af atezo/bev-behandling, behøver ikke at gentage proceduren.
• Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Guillagrens syndrom, Sjögren syndrom eller multipel sklerose, med følgende undtagelser:
• Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoideaerstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen.
• Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen.
• Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:
• Udslæt skal dække < 10 % af kropsoverfladen.
• Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topikale kortikosteroider.
• Der er ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de 12 måneder forud for dag 1 i cyklus 1.
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv pneumonitis ved screening af CT-scanning af brystet
• Betydelig kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association klasse II eller større hjertesygdom, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) inden for 3 måneder før dag 1 i cyklus 1, ustabil arytmi eller ustabil angina
• Anamnese med anden malignitet end HCC inden for 5 år før screening, med undtagelse af maligniteter med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. 5-års OS-rate > 90%), såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, ikke-melanom hudcarcinom, lokaliseret prostatacancer, duktalt carcinom in situ eller stadium I livmoderkræft
• Aktiv tuberkulose
• Alvorlig infektion inden for 4 uger før dag 1 i cyklus 1, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriemi eller svær lungebetændelse
• Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før dag 1 i cyklus 1
• Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede til undersøgelsen.
• Forudgående transplantation af allogene stamceller eller faste organer
• På venteliste til levertransplantation
• Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller kan gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer
• Gravid eller ammende, eller har til hensigt at blive gravid under undersøgelsen eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis af atezolizumab eller inden for 6 måneder efter den sidste dosis af bevacizumab
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serumgraviditetstestresultat inden for 14 dage før dag 1 i cyklus 1.
• Samtidig infektion med HBV og HCV
• Patienter med en historie med HCV-infektion, men som er negative for HCV-RNA ved polymerasekædereaktion, vil blive anset for at være negative for HCV-infektion.
• Ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi (ioniseret calcium > 1,5 mmol/L, calcium, > 12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium > ULN)
• Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
• Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller over for enhver komponent i atezolizumab- eller bevacizumab-formuleringerne
• Enhver tidligere behandling for HCC, inklusive systemisk terapi (inklusive forsøgsmidler) og lokoregional terapi såsom TACE
• Forudgående brug af urteterapier eller traditionelle kinesiske lægemidler med anti-canceraktivitet inkluderet på etiketten er tilladt, men sådanne behandlinger skal seponeres mindst 7 dage før studiestart og er forbudt under undersøgelsen.
• Behandling med en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før dag 1 af cyklus 1, eller forventning om behov for en sådan vaccine under atezolizumab-behandling eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis af atezolizumab
• Behandling med forsøgsbehandling inden for 4 uger før dag 1 i cyklus 1
• Tidligere behandling med CD137-agonister eller immuncheckpoint-blokadeterapier, herunder anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og interleukin-2) inden for 4 uger eller 5 lægemiddelelimineringshalveringstider (alt efter hvad der er længst) før dag 1 i cyklus 1
• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (inklusive, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor-α [TNF-α-midler) inden for 2 uger før dag 1 af cyklus 1 eller forventning. behov for systemisk immunsuppressiv medicin under undersøgelsesbehandling, med følgende undtagelser:
• Patienter, der modtog akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er berettiget til undersøgelsen, efter Medical Monitor-godkendelse er opnået.
• Patienter, der fik mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider mod kronisk obstruktiv lungesygdom eller astma eller lavdosis kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er kvalificerede til undersøgelsen.
• Utilstrækkeligt kontrolleret arteriel hypertension (defineret som systolisk blodtryk [BP] > 150 mmHg og/eller diastolisk BP > 100 mmHg), baseret på et gennemsnit på mindst tre BP-aflæsninger ved to eller flere sessioner
• Antihypertensiv terapi for at opnå disse parametre er tilladt.
• Anamnese med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
• Betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder før dag 1 af cyklus 1 klinisk undersøgelse
• Anamnese med hæmotyse (> 2,5 ml lyse rødt blod pr. episode) inden for 1 måned før dag 1 i cyklus 1
• Tegn på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær af terapeutisk antikoagulering)
• Aktuel eller nylig (inden for 10 dage efter dag 1 i cyklus 1) brug af aspirin (> 325 mg/dag) eller aktuel eller nylig behandling med dipyramidol, ticlopidin, clopidogrel og cilostazol • Aktuel eller nylig (inden for 10 dage før dag 1) af cyklus 1) brug af fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler til terapeutiske (i modsætning til profylaktiske) formål
• Profylaktisk antikoagulering for åbenhed af venøse adgangsanordninger er tilladt, forudsat at midlets aktivitet resulterer i en INR og aPTT er inden for normale grænser (i henhold til institutionelle standarder) inden for 14 dage før dag 1 i cyklus 1.
• Profylaktisk brug af lavmolekylært heparin (LMWH) (dvs. enoxaparin 40 mg/dag) er tilladt. Brugen af ​​direkte orale antikoagulerende behandlinger såsom dabigatran (Pradaxa®) og rivaroxaban (Xarelto®) anbefales dog ikke på grund af blødningsrisiko.
• Kernebiopsi eller anden mindre kirurgisk procedure, eksklusive placering af en vaskulær adgangsanordning, inden for 3 dage før dag 1 i cyklus 1
• Anamnese med abdominal eller trakeøsofageal fistel, gastrointestinal (GI) perforation eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før dag 1 i cyklus 1
• Bevis på abdominal fri luft, der ikke kan forklares ved paracentese eller nyligt kirurgisk indgreb
• Alvorligt, ikke-helende eller afskrævende sår, aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud
• Større kirurgisk indgreb inden for 4 uger før dag 1 i cyklus 1 eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb under undersøgelsen
• Anamnese med intraabdominal inflammatorisk proces inden for 6 måneder før dag 1 i cyklus 1, inklusive, men ikke begrænset til, mavesår, diverticulitis eller colitis
• Anamnese med intestinal obstruktion og/eller kliniske tegn eller symptomer på GI obstruktion inklusive subokklusiv sygdom relateret til den underliggende sygdom eller behov for rutinemæssig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling Patienter med tegn/symptomer på sub -/okklusivt syndrom/intestinal obstruktion på tidspunktet for den indledende diagnose kan tilmeldes, hvis de havde modtaget definitiv (kirurgisk) behandling for symptomløsning.
• Strålebehandling inden for 28 dage og strålebehandling af abdominal/bækken inden for 60 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Kronisk daglig behandling med ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er)
• Lejlighedsvis brug af NSAID'er til symptomatisk lindring af medicinske tilstande såsom hovedpine eller feber er tilladt.