Eine Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der Leberresektion bei Leberkrebs mit PVTT, HVTT oder IVCTT nach anfänglicher Ate/Bev

Einschlusskriterien:

• Unterschriebene Einverständniserklärung (ICF)
• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF
• Fähigkeit, das Studienprotokoll nach Einschätzung des Prüfarztes einzuhalten
• Dokumentierte Diagnose eines HCC bestätigt durch Histologie/Zytologie oder klinisch durch AASLD-Kriterien bei Patienten mit Zirrhose Patienten ohne Zirrhose benötigen eine histologische Bestätigung der Diagnose.
• Keine vorherige Anti-Tumor-Behandlung (einschließlich lokal-regionaler und systemischer Therapien) für HCC. Die frühere Anwendung von Kräutertherapien/traditionellen chinesischen Arzneimitteln (TCM) mit Anti-Krebs-Aktivität, die auf dem Etikett angegeben sind, ist erlaubt, vorausgesetzt, dass diese Medikamente vorher abgesetzt wurden Randomisierung.
• Vorhandensein einer PVTT, bestimmt anhand der radiologischen Befunde, einschließlich Vp1 (Ast dritter Ordnung der Pfortader) bis Vp4 (Hauptstamm/Seitenast der Pfortader) gemäß dem japanischen Staging-System oder
• Vorhandensein von HVTT oder IVCTT, ohne Vorhoftumorthrombose, bestimmt anhand der radiologischen Befunde
• Restlebervolumen zu Gesamtlebervolumen (RLV %) ≥ 25 %
• Mindestens eine messbare Läsion (gemäß RECIST v1.1) unbehandelte Läsion
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 innerhalb von 7 Tagen vor Studieneintritt
• Child-Pugh-Klasse A innerhalb von 7 Tagen vor Studieneintritt
• Lebenserwartung ≥12 Wochen
• Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Labortestergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Induktionsbehandlung erhalten wurden, sofern nicht anders angegeben:
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (1500/ul) ohne Unterstützung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors
• Lymphozytenzahl ≥0,5 x 109/L (500/µL)
• Thrombozytenzahl ≥75x109/L (75.000/µL) ohne Transfusion
• Hämoglobin ≥90 g/l (9 g/dl). Patienten können transfundiert werden, um dieses Kriterium zu erfüllen.
• Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤5x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Gesamtbilirubin im Serum ≤3x ULN
• Serumalbumin ≥28 g/l (2,8 g/dl)

• Serum-Kreatinin (SCr) ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CCr) ≥ 50 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel):

  (140-Alter) x Gewicht (kg) CCr (ml/min) = --------------------------------- (Frau x 0,85) 72 x SCr (mg/dL) (Alter 140) x Gewicht (kg) ODER CCr (ml/min) = ------------------- ---------------- (Weiblich x 0,85) 0,818 x SCr (umol/l)

• Für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten: International Normalized Ratio (INR) oder aktivierte partielle Prothrombinzeit (aPTT) ≤ 1,2 x ULN
• Urinteststäbchen bei Proteinurie < 2+ (innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1) Bei Patienten, bei denen eine Proteinurie ≥ 2+ bei der Urinteststreifen-Urinanalyse zu Studienbeginn festgestellt wurde, sollte eine 24-Stunden-Urinsammlung durchgeführt werden und < 1 g Protein in 24 nachgewiesen werden Std.
• Abklingen jeglicher akuter, klinisch signifikanter behandlungsbedingter Toxizität von einer vorherigen Therapie auf Grad ≤ 1 vor Studieneintritt, mit Ausnahme von Alopezie
• Negativer Test auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) beim Screening
• Dokumentierter virologischer Status der Hepatitis, bestätigt durch Screening-Hepatitis-B-Virus (HBV)- und Hepatitis-C-Virus (HCV)-Serologietests
• Für Patienten mit positivem HBsAg:
• HBV-DNA < 500 IE/ml, die innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Behandlung mit Atezo/Bev gewonnen wurde. Wenn die Patienten eine Anti-HBV-Behandlung erhalten haben, sollten sie die gleiche Behandlung für die Dauer der Studie fortsetzen; wenn nicht, sollten die Patienten für die Dauer der Studie eine Anti-HBV-Behandlung erhalten (entsprechend dem lokalen Behandlungsstandard, z. Entecavir).
• Wenn HBV-DNA > 500 IE/ml und keine Anti-HBV-Behandlung erhalten wurde, die Behandlung (gemäß lokalem Behandlungsstandard; z. B. Entecavir) für mindestens 7 Tage vor Studieneintritt und Bereitschaft zur Fortsetzung der Anti-HBV-Behandlung für die Dauer des Studiums. Der erneute Test der HBV-DNA vor Studieneintritt sollte um mehr als 1 log abnehmen.
• Wenn HBV-DNA > 500 IE/ml und Anti-HBV-Behandlung erhalten wurde, die Behandlung (gemäß lokalem Behandlungsstandard; z. B. Entecavir) für mindestens 7 Tage vor Studienbeginn und Bereitschaft, die Anti-HBV-Behandlung für die Dauer fortzusetzen des Studiums. Wiederholungstests von HBV-DNA vor Studieneintritt sollten verringert werden.
• Für Frauen im gebärfähigen Alter Zustimmung (durch den Patienten), abstinent zu bleiben (keinen heterosexuellen Verkehr zu unterlassen) oder Verhütungsmethoden wie unten definiert anzuwenden:
• Frauen müssen während der Behandlung mit Atezolizumab und Bevacizumab und für mindestens 5 Jahre abstinent bleiben oder hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung (d. h. eine, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer niedrigen Versagensrate [< 1 % pro Jahr] führt) anwenden Monate nach der letzten Dosis von Atezolizumab und 6 Monate nach der letzten Dosis von Bevacizumab. Frauen dürfen in diesem Zeitraum keine Eizellen spenden.
• Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥ 12 Monate ununterbrochen Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und nicht dauerhaft unfruchtbar ist aufgrund einer chirurgischen Sterilisation (d. h. Entfernung von Eierstöcke, Eileiter und/oder Gebärmutter) oder andere Ursachen, die vom Prüfarzt bestimmt werden (z. B. Müller-Agenesie). Die Definition des gebärfähigen Potenzials kann zur Angleichung an lokale Richtlinien oder Vorschriften angepasst werden.
• Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr sind die bilaterale Tubenligatur, die Sterilisation des Mannes, hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupferintrauterinpessare
• Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Falls gemäß den lokalen Richtlinien oder Vorschriften erforderlich, werden lokal anerkannte akzeptable Verhütungsmethoden und Informationen über die Verlässlichkeit der Abstinenz in der lokalen Einverständniserklärung beschrieben.
• Für Männer: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Verwendung eines Kondoms und Zustimmung zum Verzicht auf Samenspenden, wie im Folgenden definiert:
• Bei gebärfähigen Partnerinnen oder schwangeren Partnerinnen müssen Männer, die nicht steril sind, abstinent bleiben oder ein Kondom plus eine zusätzliche Verhütungsmethode verwenden, die zusammen eine Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und mindestens für die Dauer ergeben 6 Monate nach der letzten Bevacizumab-Dosis, um eine Exposition des Embryos zu vermeiden. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten
• Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Methoden zur Verhinderung einer Arzneimittelexposition. Falls gemäß den lokalen Richtlinien oder Vorschriften erforderlich, werden lokal anerkannte akzeptable Verhütungsmethoden und Informationen über die Verlässlichkeit der Abstinenz in der lokalen Einverständniserklärung beschrieben.

Die Patienten müssen die folgenden zusätzlichen Kriterien für die Studienrandomisierung erfüllen:

• Der Tumor wurde nach 4 Zyklen Atezo/Bev-Behandlung als PR oder SD bewertet, wie vom IRF gemäß RECIST v1.1 bestimmt
• Durchführbarkeit einer kurativen Leberresektion, wie vom Prüfarzt beurteilt
• Körperliche Verfassung und Organfunktion, die eine angemessene chirurgische Behandlung oder Atezo/Bev-Behandlung nach Einschätzung des Prüfers ermöglichen.
• Bei der Behandlung aufgetretene unerwünschte Ereignisse während der Induktionsphase, falls vorhanden, hätten behoben werden müssen, um die Anforderungen einer chirurgischen oder Atezo/Bev-Behandlung nach Einschätzung des Prüfarztes zu erfüllen.
• Zustimmung und Fähigkeit, die Behandlung von Arm A oder Arm B nach Einschätzung des Ermittlers einzuhalten

Ausschlusskriterien:

• Bekanntes fibrolamelläres HCC, sarkomatoides HCC oder gemischtes Cholangiokarzinom und HCC
• Nachweis von EHS, bestätigt durch CT- und/oder MRT-Scans von Brust, Bauch und Becken
• Nachweis einer HCC-Krankheitsprogression oder vollständiger Remission vor der Randomisierung
• Klinisch signifikanter Aszites
• Geschichte der hepatischen Enzephalopathie
• Unbehandelte oder unvollständig behandelte Ösophagus- und/oder Magenvarizen mit Blutungen oder hohem Blutungsrisiko
• Die Patienten müssen sich einer Ösophagogastroduodenoskopie (EGD) unterziehen, und alle Größen von Varizen (klein bis groß) müssen vor der Aufnahme gemäß dem lokalen Behandlungsstandard beurteilt und behandelt werden. Patienten, die sich innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung mit Atezo/Bev einer EGD unterzogen haben, müssen das Verfahren nicht wiederholen.
• Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom , oder Multiple Sklerose, mit den folgenden Ausnahmen:
• Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsenersatzhormone einnehmen, sind für die Studie geeignet.
• Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulinbehandlung unterziehen, sind für die Studie geeignet.
• Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:
• Der Hautausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken.
• Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide.
• Innerhalb der 12 Monate vor Tag 1 von Zyklus 1 treten keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung auf, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide erfordern.
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association Klasse II oder höher, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall) innerhalb von 3 Monaten vor Tag 1 von Zyklus 1, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris
• Anamnese anderer Malignome als HCC innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von Malignomen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. B. 5-Jahres-OS-Rate > 90 %), wie z. Nicht-Melanom-Hautkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, duktales Karzinom in situ oder Gebärmutterkrebs im Stadium I
• Aktive Tuberkulose
• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
• Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1
• Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind für die Studie geeignet.
• Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation
• Auf der Warteliste für eine Lebertransplantation
• Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder klinische Laborbefunde, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, können die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen
• Schwanger oder stillend oder beabsichtigt, während der Studie oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis von Atezolizumab oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis von Bevacizumab schwanger zu werden
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1 ein negatives Serumschwangerschaftstestergebnis haben.
• Co-Infektion mit HBV und HCV
• Patienten mit einer Vorgeschichte einer HCV-Infektion, die jedoch durch Polymerase-Kettenreaktion negativ für HCV-RNA sind, werden als negativ für eine HCV-Infektion betrachtet.
• Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium > 1,5 mmol/l, Kalzium > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium > ULN)
• Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab- oder Bevacizumab-Formulierungen
• Jede vorherige Behandlung von HCC, einschließlich systemischer Therapie (einschließlich Prüfsubstanzen) und lokoregionärer Therapie wie TACE
• Die vorherige Anwendung von Kräutertherapien oder traditionellen chinesischen Arzneimitteln mit Anti-Krebs-Aktivität, die auf dem Etikett aufgeführt sind, ist erlaubt, aber solche Therapien müssen mindestens 7 Tage vor Studienbeginn abgesetzt werden und sind während der Studie verboten.
• Behandlung mit einem abgeschwächten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1 oder voraussichtliche Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Behandlung mit Atezolizumab oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis von Atezolizumab
• Behandlung mit Prüftherapie innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1
• Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörper
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Wirkstoffen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin-2) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Eliminationshalbwertszeiten (je nachdem, welcher Wert länger ist) vor Tag 1 von Zyklus 1
• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumornekrosefaktor-α [TNF-α-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1 oder Antizipation der Notwendigkeit einer systemischen immunsuppressiven Medikation während der Studienbehandlung, mit den folgenden Ausnahmen:
• Patienten, die akute, niedrig dosierte systemische immunsuppressive Medikamente oder eine einmalige Impulsdosis eines systemischen immunsuppressiven Medikaments (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben, sind für die Studie geeignet, nachdem die Genehmigung von Medical Monitor eingeholt wurde.
• Patienten, die Mineralkortikoide (z. B. Fludrokortison), Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben, sind für die Studie geeignet.
• Unzureichend kontrollierte arterielle Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck [BD] > 150 mmHg und/oder diastolischer BD > 100 mmHg), basierend auf einem Durchschnitt von mindestens drei Blutdruckmessungen bei zwei oder mehr Sitzungen
• Eine blutdrucksenkende Therapie zur Erreichung dieser Parameter ist erlaubt.
• Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie
• Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1 der klinischen Studie von Zyklus 1
• Vorgeschichte von Hämoptyse (> 2,5 ml hellrotes Blut pro Episode) innerhalb von 1 Monat vor Tag 1 von Zyklus 1
• Nachweis einer Blutungsneigung oder signifikanter Gerinnungsstörung (ohne therapeutische Antikoagulation)
• Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen nach Tag 1 von Zyklus 1) Einnahme von Aspirin (> 325 mg/Tag) oder aktuelle oder kürzliche Behandlung mit Dipyramidol, Ticlopidin, Clopidogrel und Cilostazol • Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1) Verwendung von oralen oder parenteralen Antikoagulanzien oder Thrombolytika in voller Dosis zu therapeutischen (im Gegensatz zu prophylaktischen) Zwecken
• Eine prophylaktische Antikoagulation für die Durchgängigkeit venöser Zugangsvorrichtungen ist zulässig, sofern die Aktivität des Mittels innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1 zu einer INR und einer aPTT innerhalb der normalen Grenzen (gemäß institutionellen Standards) führt.
• Die prophylaktische Anwendung von niedermolekularem Heparin (LMWH) (d. h. Enoxaparin 40 mg/Tag) ist erlaubt. Die Anwendung direkter oraler Antikoagulanzien wie Dabigatran (Pradaxa®) und Rivaroxaban (Xarelto®) wird jedoch aufgrund des Blutungsrisikos nicht empfohlen.
• Stanzbiopsie oder andere kleinere chirurgische Eingriffe, ausgenommen Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts, innerhalb von 3 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1
• Anamnese von abdominaler oder tracheoösophagealer Fistel, gastrointestinaler (GI) Perforation oder intraabdominalem Abszess innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1 von Zyklus 1
• Nachweis von abdominaler freier Luft, die nicht durch Parazentese oder einen kürzlich durchgeführten chirurgischen Eingriff erklärt werden kann
• Schwere, nicht heilende oder dehiszierende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1 oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie
• Vorgeschichte eines intraabdominellen Entzündungsprozesses innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1 von Zyklus 1, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Magengeschwüre, Divertikulitis oder Kolitis
• Darmverschluss in der Anamnese und/oder klinische Anzeichen oder Symptome einer GI-Obstruktion einschließlich subokklusiver Erkrankung im Zusammenhang mit der zugrunde liegenden Erkrankung oder Bedarf an routinemäßiger parenteraler Flüssigkeitszufuhr, parenteraler Ernährung oder Sondenernährung vor Beginn der Studienbehandlung Patienten mit Anzeichen/Symptomen von sub -/Verschlusssyndrom/Darmverschluss zum Zeitpunkt der Erstdiagnose können aufgenommen werden, wenn sie eine definitive (chirurgische) Behandlung zur Symptombeseitigung erhalten haben.
• Strahlentherapie innerhalb von 28 Tagen und Bauch-/Beckenstrahlentherapie innerhalb von 60 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Chronische tägliche Behandlung mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs)
• Die gelegentliche Anwendung von NSAIDs zur symptomatischen Linderung von Erkrankungen wie Kopfschmerzen oder Fieber ist erlaubt.