Un estudio para evaluar la eficacia y la seguridad de la resección hepática para el cáncer de hígado con PVTT, HVTT o IVCTT después de Ate/Bev inicial (TALENTOP)

Criterios de inclusión:

• Formulario de consentimiento informado firmado (ICF)
• Edad ≥18 años en el momento de la firma de la ICF
• Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio, a juicio del investigador
• Diagnóstico documentado de CHC confirmado por histología/citología o clínicamente por criterios AASLD en pacientes cirróticos Los pacientes sin cirrosis requieren confirmación histológica del diagnóstico.
• Sin tratamiento antitumoral previo (incluidas las terapias locales-regionales y sistémicas) para CHC Se permite el uso previo de terapias a base de hierbas/medicina tradicional china (MTC) con actividad anticancerígena incluida en la etiqueta, siempre que estos medicamentos se suspendan antes de aleatorización
• Presencia de TTPV, determinada en base a los hallazgos radiológicos, incluyendo Vp1 (rama de tercer orden de la vena porta) a Vp4 (tronco principal/rama colateral de la vena porta) según el sistema de estadificación japonés o
• Presencia de HVTT o IVCTT, sin trombosis tumoral auricular, determinada en base a los hallazgos radiológicos
• Volumen hepático remanente a volumen hepático total (RLV%) ≥ 25%
• Al menos una lesión medible (según RECIST v1.1) lesión no tratada
• Estado funcional ECOG de 0 o 1 dentro de los 7 días anteriores al ingreso al estudio
• Child-Pugh clase A dentro de los 7 días anteriores al ingreso al estudio
• Esperanza de vida ≥12 semanas
• Función hematológica y de órganos diana adecuada, definida por los siguientes resultados de pruebas de laboratorio, obtenidos dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento de inducción, a menos que se especifique lo contrario:
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN)≥1,5x109/L (1500/uL) sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos
• Recuento de linfocitos ≥0,5x109/L (500/uL)
• Recuento de plaquetas ≥75x109/L (75.000/uL) sin transfusión
• Hemoglobina ≥90 g/L (9 g/dL). Los pacientes pueden recibir transfusiones para cumplir con este criterio.
• Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤5x límite superior normal (ULN)
• Bilirrubina sérica total ≤3x LSN
• Albúmina sérica ≥28 g/L (2,8 g/dL)

• Creatinina sérica (SCr) ≤1,5 ​​x LSN o aclaramiento de creatinina (CCr) ≥ 50 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault):

  (140-edad) x Peso (kg) CCr (ml/min) = --------------------------------- (Mujer x 0,85) 72 x SCr (mg/dL) (140-edad) x Peso (kg) O CCr (ml/min) = ------------------- ---------------- (Mujer x 0.85) 0.818 x SCr (umol/L)

• Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica: índice internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina parcial activado (aPTT) ≤ 1,2 x LSN
• Tira reactiva de orina para proteinuria < 2+ (dentro de los 7 días anteriores al día 1 del ciclo 1) Los pacientes que tienen proteinuria ≥ 2+ en el análisis de orina con tira reactiva al inicio deben someterse a una recolección de orina de 24 horas y deben demostrar < 1 g de proteína en 24 horas.
• Resolución de cualquier toxicidad aguda relacionada con el tratamiento clínicamente significativa de la terapia previa a Grado ≤ 1 antes del ingreso al estudio, con la excepción de la alopecia
• Prueba negativa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en la selección
• Estado virológico documentado de la hepatitis, confirmado mediante pruebas serológicas de detección del virus de la hepatitis B (VHB) y del virus de la hepatitis C (VHC).
• Para pacientes con HBsAg positivo:
• ADN del VHB < 500 UI/mL obtenido dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento con atezo/bev. Si los pacientes han recibido tratamiento anti-VHB, deben continuar con el mismo tratamiento durante la duración del estudio; de lo contrario, los pacientes deben recibir tratamiento anti-VHB durante la duración del estudio (según el estándar de atención local, p. entecavir).
• Si el ADN del VHB es > 500 UI/mL y no ha recibido tratamiento anti-VHB, el tratamiento (según el estándar de atención local; p. ej., entecavir) durante un mínimo de 7 días antes del ingreso al estudio y la voluntad de continuar el tratamiento anti-VHB duración del estudio. La repetición de la prueba de ADN-VHB antes del ingreso al estudio debe tener una disminución de más de 1 logaritmo.
• Si el ADN del VHB > 500 UI/mL y habiendo recibido tratamiento anti-VHB, el tratamiento (según el estándar de atención local; p. ej., entecavir) durante un mínimo de 7 días antes del ingreso al estudio y la voluntad de continuar el tratamiento anti-VHB durante de El estudio. Debería disminuir la repetición de la prueba de ADN-VHB antes del ingreso al estudio.
• Para mujeres en edad fértil, acuerdo (por parte del paciente) de permanecer abstinentes (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o de usar métodos anticonceptivos como se define a continuación:
• Las mujeres deben permanecer en abstinencia o utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos (es decir, uno que tenga una tasa de fracaso baja [<1 % por año] cuando se usa de manera constante y correcta) mientras reciben atezolizumab y bevacizumab y durante al menos 5 meses después de la última dosis de atezolizumab y 6 meses después de la última dosis de bevacizumab. Las mujeres deben abstenerse de donar óvulos durante este mismo período.
• Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que no sea la menopausia) y no tiene infertilidad permanente debido a esterilización quirúrgica (es decir, extracción de ovarios, trompas de Falopio y/o útero), u otras causas determinadas por el investigador (p. ej., agenesia de Müller). La definición de potencial fértil puede adaptarse para alinearse con las pautas o regulaciones locales.
• Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre.
• La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Si así lo requieren las pautas o regulaciones locales, los métodos anticonceptivos aceptables reconocidos localmente y la información sobre la confiabilidad de la abstinencia se describirán en el Formulario de consentimiento informado local.
• Para hombres: acuerdo de permanecer abstinente (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar un condón, y acuerdo de abstenerse de donar esperma, como se define a continuación:
• Con parejas femeninas en edad fértil o parejas femeninas embarazadas, los hombres que no son estériles quirúrgicamente deben permanecer abstinentes o usar un condón más un método anticonceptivo adicional que juntos resulten en una tasa de falla de <1% por año durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la dosis final de bevacizumab para evitar exponer el embrión. Los hombres deben abstenerse de donar semen durante este mismo período
• La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos aceptables para prevenir la exposición al fármaco. Si así lo requieren las pautas o regulaciones locales, los métodos anticonceptivos aceptables reconocidos localmente y la información sobre la confiabilidad de la abstinencia se describirán en el Formulario de consentimiento informado local.

Los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios adicionales para la aleatorización del estudio:

• Tumor evaluado como PR o SD después de 4 ciclos de tratamiento con atezo/bev según lo determinado por el IRF según RECIST v1.1
• Viabilidad de la resección hepática curativa evaluada por el investigador
• Condición física y función de órganos que permitan un manejo quirúrgico adecuado o tratamiento atezo/bev según criterio del investigador.
• Los eventos adversos que surgieron del tratamiento durante la fase de inducción, si los hubiere, deberían haberse recuperado para cumplir con los requisitos del tratamiento quirúrgico o atezo/bev según el criterio del investigador.
• Acuerdo y capacidad para cumplir con el tratamiento del Brazo A o el Brazo B a juicio del investigador

Criterio de exclusión:

• CHC fibrolamelar conocido, CHC sarcomatoide o colangiocarcinoma mixto y CHC
• Evidencia de EHS, confirmada por tomografías computarizadas y/o resonancias magnéticas del tórax, el abdomen y la pelvis
• Evidencia de progresión de la enfermedad de CHC o remisión completa antes de la aleatorización
• Ascitis clínicamente significativa
• Historia de encefalopatía hepática
• Várices esofágicas y/o gástricas no tratadas o tratadas de forma incompleta con sangrado o alto riesgo de sangrado
• Los pacientes deben someterse a una esofagogastroduodenoscopia (EGD), y todos los tamaños de várices (pequeñas a grandes) deben evaluarse y tratarse según el estándar de atención local antes de la inscripción. Los pacientes que se hayan sometido a una EGD dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento con atezo/bev no necesitan repetir el procedimiento.
• Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia, que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré o esclerosis múltiple, con las siguientes excepciones:
• Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.
• Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que reciben un régimen de insulina son elegibles para el estudio.
• Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., se excluyen los pacientes con artritis psoriásica) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:
• La erupción debe cubrir <10% del área de la superficie corporal.
• La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
• No se han producido exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores al Día 1 del Ciclo 1.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección
• Enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardíaca clase II o superior de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) en los 3 meses anteriores al día 1 del ciclo 1, arritmia inestable o angina inestable
• Antecedentes de neoplasias malignas distintas de CHC en los 5 años anteriores a la selección, con la excepción de neoplasias malignas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., tasa de SG a 5 años > 90 %), como el carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ o cáncer de útero en estadio I
• Tuberculosis activa
• Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1, que incluye, entre otros, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave
• Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1
• Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.
• Trasplante alogénico previo de células madre u órganos sólidos
• En lista de espera para trasplante hepático
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco en investigación, que pueda afectar la interpretación de los resultados o que pueda hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
• Embarazada o amamantando, o con la intención de quedar embarazada durante el estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final de atezolizumab o dentro de los 6 meses posteriores a la dosis final de bevacizumab
• Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 14 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1.
• Coinfección con VHB y VHC
• Los pacientes con antecedentes de infección por el VHC pero que son negativos para el ARN del VHC mediante la reacción en cadena de la polimerasa se considerarán negativos para la infección por el VHC.
• Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sérico corregido > LSN)
• Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
• Hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de las formulaciones de atezolizumab o bevacizumab
• Cualquier tratamiento previo para CHC, incluida la terapia sistémica (incluidos los agentes en investigación) y la terapia locorregional como TACE
• Se permite el uso previo de terapias a base de hierbas o medicinas tradicionales chinas con actividad anticancerígena incluida en la etiqueta, pero dichas terapias deben suspenderse al menos 7 días antes del ingreso al estudio y están prohibidas durante el estudio.
• Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1, o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento con atezolizumab o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final de atezolizumab
• Tratamiento con terapia en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1
• Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, incluidos los anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 y anti-PD-L1
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina-2) dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias de eliminación del fármaco (lo que sea más largo) antes del Día 1 del Ciclo 1
• Tratamiento con medicación inmunosupresora sistémica (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y factor de necrosis antitumoral-α [agentes TNF-α] dentro de las 2 semanas previas al Día 1 del Ciclo 1, o anticipación de necesidad de medicación inmunosupresora sistémica durante el tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:
• Los pacientes que recibieron medicamentos inmunosupresores sistémicos de dosis baja aguda o una dosis única de medicamentos inmunosupresores sistémicos (p. ej., 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio después de que se haya obtenido la aprobación de Medical Monitor.
• Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o el asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.
• Hipertensión arterial inadecuadamente controlada (definida como presión arterial sistólica [PA] > 150 mmHg y/o PA diastólica > 100 mmHg), basada en un promedio de al menos tres lecturas de PA en dos o más sesiones
• Se permite la terapia antihipertensiva para lograr estos parámetros.
• Historia de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
• Enfermedad vascular significativa (p. ej., aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores al día 1 del ciclo 1 del estudio clínico
• Antecedentes de hemoptisis (> 2,5 ml de sangre roja brillante por episodio) en el mes anterior al día 1 del ciclo 1
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de anticoagulación terapéutica)
• Uso actual o reciente (dentro de los 10 días del Día 1 del Ciclo 1) de aspirina (> 325 mg/día) o tratamiento actual o reciente con dipiramidol, ticlopidina, clopidogrel y cilostazol • Uso actual o reciente (dentro de los 10 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1) uso de dosis completas de anticoagulantes orales o parenterales o agentes trombolíticos con fines terapéuticos (en lugar de profilácticos)
• Se permite la anticoagulación profiláctica para la permeabilidad de los dispositivos de acceso venoso siempre que la actividad del agente dé como resultado un INR y un TTPa dentro de los límites normales (de acuerdo con los estándares institucionales) dentro de los 14 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1.
• Se permite el uso profiláctico de heparina de bajo peso molecular (HBPM) (es decir, enoxaparina 40 mg/día). Sin embargo, no se recomienda el uso de terapias anticoagulantes orales directas como dabigatrán (Pradaxa®) y rivaroxabán (Xarelto®) debido al riesgo de sangrado.
• Biopsia central u otro procedimiento quirúrgico menor, excluyendo la colocación de un dispositivo de acceso vascular, dentro de los 3 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1
• Antecedentes de fístula abdominal o traqueoesofágica, perforación gastrointestinal (GI) o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores al día 1 del ciclo 1
• Evidencia de aire libre abdominal que no se explica por paracentesis o procedimiento quirúrgico reciente
• Herida grave, que no cicatriza o con dehiscencia, úlcera activa o fractura ósea no tratada
• Procedimiento de cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1 o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el estudio
• Antecedentes de proceso inflamatorio intraabdominal en los 6 meses anteriores al día 1 del ciclo 1, incluidos, entre otros, úlcera péptica, diverticulitis o colitis
• Antecedentes de obstrucción intestinal y/o signos o síntomas clínicos de obstrucción GI, incluida la enfermedad suboclusiva relacionada con la enfermedad subyacente o la necesidad de hidratación parenteral de rutina, nutrición parenteral o alimentación por sonda antes del inicio del tratamiento del estudio Pacientes con signos/síntomas de sub -/síndrome oclusivo/obstrucción intestinal en el momento del diagnóstico inicial pueden inscribirse si recibieron tratamiento definitivo (quirúrgico) para la resolución de los síntomas.
• Radioterapia dentro de los 28 días y radioterapia abdominal/pélvica dentro de los 60 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Tratamiento crónico diario con antiinflamatorios no esteroideos (AINE)
• Se permite el uso ocasional de NSAID para el alivio sintomático de condiciones médicas como dolor de cabeza o fiebre.