En studie for å evaluere effektivitet og sikkerhet ved leverreseksjon for leverkreft med PVTT, HVTT eller IVCTT etter initial spising/bev (TALENTOP)

Inklusjonskriterier:

• Signert skjema for informert samtykke (ICF)
• Alder ≥18 år ved signering av ICF
• Evne til å overholde studieprotokollen, etter etterforskerens vurdering
• Dokumentert diagnose av HCC bekreftet av histologi/cytologi eller klinisk av AASLD-kriterier hos cirrhotiske pasienter Pasienter uten cirrhose krever histologisk bekreftelse av diagnose.
• Ingen tidligere antitumorbehandling (inkludert både lokal-regional og systemisk behandling) for HCC. Tidligere bruk av urteterapier/tradisjonelle kinesiske medisiner (TCM) med anti-kreftaktivitet inkludert i etiketten er tillatt, forutsatt at disse medisinene seponeres før randomisering.
• Tilstedeværelse av PVTT, bestemt basert på de radiologiske funnene, inkludert Vp1 (tredje ordens gren av portalvenen) til Vp4 (hovedstamme/kollateral gren av portalvenen) i henhold til det japanske stadiesystemet eller
• Tilstedeværelse av HVTT eller IVCTT, uten atriumtumortrombose, bestemt basert på de radiologiske funnene
• Resterende levervolum til totalt levervolum (RLV%) ≥ 25 %
• Minst én målbar lesjon (per RECIST v1.1) ubehandlet lesjon
• ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1 innen 7 dager før studiestart
• Child-Pugh klasse A innen 7 dager før studiestart
• Forventet levealder ≥12 uker
• Adekvat hematologisk funksjon og endeorganfunksjon, definert av følgende laboratorietestresultater, oppnådd innen 14 dager før oppstart av induksjonsbehandling med mindre annet er spesifisert:
• Absolutt nøytrofiltall (ANC)≥1,5x109/L (1500/uL) uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor
• Lymfocyttantall ≥0,5x109/L (500/uL)
• Blodplateantall ≥75x109/L (75 000/uL) uten transfusjon
• Hemoglobin ≥90 g/L (9 g/dL). Pasienter kan bli transfusert for å oppfylle dette kriteriet.
• Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤5x øvre normalgrense (ULN)
• Serum totalt bilirubin ≤3x ULN
• Serumalbumin ≥28 g/L (2,8 g/dL)

• Serumkreatinin (SCr) ≤1,5 ​​x ULN eller kreatininclearance (CCr) ≥ 50 ml/min (beregnet ved hjelp av Cockcroft-Gault-formelen):

  (140-alder) x Vekt (kg) CCr (ml/min) = ---------------------------------- (Hunn x 0,85) 72 x SCr (mg/dL) (140-alder) x Vekt (kg) ELLER CCr (ml/min) = -------------------------- ---------------- (Hunn x 0,85) 0,818 x SCr (umol/L)

• For pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon: internasjonalt normalisert forhold (INR) eller aktivert partiell protrombintid (aPTT) ≤ 1,2 x ULN
• Urinpeilepinne for proteinuri < 2+ (innen 7 dager før dag 1 av syklus 1) Pasienter som oppdages å ha ≥ 2+ proteinuri ved peilepinneurinanalyse ved baseline bør gjennomgå en 24-timers urinsamling og må vise < 1 g protein i 24. timer.
• Oppløsning av enhver akutt, klinisk signifikant behandlingsrelatert toksisitet fra tidligere behandling til grad ≤ 1 før studiestart, med unntak av alopecia
• Negativt humant immunsviktvirus (HIV) test ved screening
• Dokumentert virologistatus for hepatitt, bekreftet ved screening av hepatitt B-virus (HBV) og hepatitt C-virus (HCV) serologitester
• For pasienter med positiv HBsAg:
• HBV-DNA < 500 IE/ml oppnådd innen 28 dager før oppstart av atezo/bev-behandling. Hvis pasientene har fått anti-HBV-behandling, bør de fortsette den samme behandlingen så lenge studien varer; hvis ikke, bør pasientene få anti-HBV-behandling så lenge studien varer (i henhold til lokal standard for omsorg, f.eks. entecavir).
• Hvis HBV-DNA > 500 IE/ml og ikke har mottatt anti-HBV-behandling, vil behandlingen (i henhold til lokal standard for behandling, f.eks. entecavir) i minimum 7 dager før studiestart og vilje til å fortsette anti-HBV-behandling for lengden på studiet. Retesting av HBV-DNA før studiestart bør være mer enn 1-log reduksjon.
• Hvis HBV-DNA > 500 IE/mL og har mottatt anti-HBV-behandling, skal behandlingen (i henhold til lokal behandlingsstandard, f.eks. entecavir) i minimum 7 dager før studiestart og vilje til å fortsette anti-HBV-behandlingen i lengden av studiet. Retesting av HBV-DNA før studiestart bør reduseres.
• For kvinner i fertil alder, samtykke (av pasienten) om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelt samleie) eller å bruke prevensjonsmetoder som definert nedenfor:
• Kvinner må forbli avholdende eller bruke svært effektive former for prevensjon (dvs. en som resulterer i en lav feilrate [<1 % per år] når de brukes konsekvent og riktig) mens de får atezolizumab og bevacizumab og i minst 5 måneder etter den siste dosen av atezolizumab og 6 måneder etter den siste dosen av bevacizumab. Kvinner må avstå fra å donere egg i samme periode.
• En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarcheal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn menopause), og ikke er permanent infertil på grunn av kirurgisk sterilisering (dvs. fjerning av eggstokker, eggledere og/eller livmor), eller andre årsaker som bestemt av etterforskeren (f.eks. Müllerian agenesis). Definisjonen av fertilitet kan tilpasses for å samsvare med lokale retningslinjer eller forskrifter.
• Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter
• Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Hvis det kreves i henhold til lokale retningslinjer eller forskrifter, vil lokalt anerkjente akseptable prevensjonsmetoder og informasjon om påliteligheten av abstinens bli beskrevet i det lokale skjemaet for informert samtykke.
• For menn: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke kondom, og avtale om å avstå fra å donere sæd, som definert nedenfor:
• Med kvinnelige partnere i fertil alder eller gravide kvinnelige partnere, må menn som ikke er kirurgisk sterile forbli avholdende eller bruke kondom pluss en ekstra prevensjonsmetode som til sammen resulterer i en sviktprosent på <1 % per år i behandlingsperioden og i minst 6 måneder etter siste dose av bevacizumab for å unngå å eksponere embryoet. Menn må avstå fra å donere sæd i samme periode
• Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender-, eggløsnings-, symptomtermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable metoder for å forhindre eksponering av medikamenter. Hvis det kreves i henhold til lokale retningslinjer eller forskrifter, vil lokalt anerkjente akseptable prevensjonsmetoder og informasjon om påliteligheten av abstinens bli beskrevet i det lokale skjemaet for informert samtykke.

Pasienter må oppfylle følgende tilleggskriterier for randomisering av studien:

• Tumor vurdert som PR eller SD etter 4 sykluser med atezo/bev-behandling som bestemt av IRF i henhold til RECIST v1.1
• Mulighet for kurativ leverreseksjon vurdert av utrederen
• Fysisk tilstand og organfunksjon som gjør det mulig å gjennomgå passende kirurgisk behandling eller atezo/bev-behandling i henhold til etterforskerens vurdering.
• Behandlingen oppsto uønskede hendelser under induksjonsfasen, hvis noen, skulle ha blitt gjenopprettet for å oppfylle kravene til kirurgisk eller atezo/bev-behandling i henhold til etterforskerens vurdering.
• Enighet og evne til å etterleve behandlingen av arm A eller arm B i etterforskerens vurdering

Ekskluderingskriterier:

• Kjent fibrolamellær HCC, sarcomatoid HCC eller blandet kolangiokarsinom og HCC
• Bevis for EHS, bekreftet av CT- og/eller MR-skanninger av brystet, magen og bekkenet
• Bevis på HCC-sykdomsprogresjon eller fullstendig remisjon før randomisering
• Klinisk signifikant ascites
• Historie med hepatisk encefalopati
• Ubehandlet eller ufullstendig behandlet esophageal og/eller gastriske varicer med blødning eller høy risiko for blødning
• Pasienter må gjennomgå en esophagogastroduodenoscopy (EGD), og alle størrelser på varicer (små til store) må vurderes og behandles i henhold til lokale standarder for behandling før registrering. Pasienter som har gjennomgått en EGD innen 6 måneder før oppstart av atezo/bev-behandling, trenger ikke å gjenta prosedyren.
• Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoffsyndrom, Wegener granulomatose, Guillagrens syndrom, Guillagrens syndrom. , eller multippel sklerose, med følgende unntak:
• Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoideaerstatningshormon er kvalifisert for studien.
• Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien.
• Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. er pasienter med psoriasisartritt ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:
• Utslett må dekke < 10 % av kroppsoverflaten.
• Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale kortikosteroider.
• Det er ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotente eller orale kortikosteroider innen 12 måneder før dag 1 av syklus 1.
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk lungebetennelse, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av CT-skanning av brystet
• Betydelig kardiovaskulær sykdom (som New York Heart Association klasse II eller større hjertesykdom, hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) innen 3 måneder før dag 1 av syklus 1, ustabil arytmi eller ustabil angina
• Anamnese med annen malignitet enn HCC innen 5 år før screening, med unntak av maligniteter med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. 5-års OS-rate > 90%), slik som tilstrekkelig behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, ikke-melanom hudkarsinom, lokalisert prostatakreft, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmorkreft
• Aktiv tuberkulose
• Alvorlig infeksjon innen 4 uker før dag 1 av syklus 1, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse
• Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika innen 2 uker før dag 1 av syklus 1
• Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdomsforverring) er kvalifisert for studien.
• Tidligere allogen stamcelle- eller solid organtransplantasjon
• På venteliste for levertransplantasjon
• Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som kontraindiserer bruken av et undersøkelseslegemiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, eller kan gi pasienten høy risiko for behandlingskomplikasjoner
• Gravid eller ammende, eller har tenkt å bli gravid under studien eller innen 5 måneder etter siste dose av atezolizumab eller innen 6 måneder etter siste dose av bevacizumab
• Kvinner i fertil alder må ha et negativt serumgraviditetstestresultat innen 14 dager før dag 1 av syklus 1.
• Samtidig infeksjon med HBV og HCV
• Pasienter med en historie med HCV-infeksjon, men som er negative for HCV-RNA ved polymerasekjedereaksjon, vil bli ansett som negative for HCV-infeksjon.
• Ukontrollert eller symptomatisk hyperkalsemi (ionisert kalsium > 1,5 mmol/L, kalsium, > 12 mg/dL, eller korrigert serumkalsium > ULN)
• Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner på kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
• Kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller for noen komponent i atezolizumab- eller bevacizumab-formuleringene
• All tidligere behandling for HCC, inkludert systemisk terapi (inkludert undersøkelsesmidler) og lokoregional terapi som TACE
• Tidligere bruk av urteterapier eller tradisjonelle kinesiske medisiner med anti-kreftaktivitet inkludert i etiketten er tillatt, men slike terapier må avbrytes minst 7 dager før studiestart og er forbudt under studien.
• Behandling med en levende, svekket vaksine innen 4 uker før dag 1 av syklus 1, eller forventning om behov for en slik vaksine under behandling med atezolizumab eller innen 5 måneder etter siste dose av atezolizumab
• Behandling med forsøksterapi innen 4 uker før dag 1 av syklus 1
• Tidligere behandling med CD137-agonister eller immunsjekkpunktblokkadeterapier, inkludert anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon og interleukin-2) innen 4 uker eller 5 halveringstider for legemiddeleliminering (avhengig av hva som er lengst) før dag 1 av syklus 1
• Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktor-α [TNF-α-midler) innen 2 uker før dag 1 av syklus 1, eller forventet behov for systemisk immunsuppressiv medisin under studiebehandling, med følgende unntak:
• Pasienter som fikk akutt, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer med kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalifisert for studien etter at Medical Monitor-godkjenning er oppnådd.
• Pasienter som fikk mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom eller astma, eller lavdose kortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er kvalifisert for studien.
• Utilstrekkelig kontrollert arteriell hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk [BP] > 150 mmHg og/eller diastolisk BP > 100 mmHg), basert på et gjennomsnitt på minst tre BP-avlesninger ved to eller flere økter
• Antihypertensiv terapi for å oppnå disse parameterne er tillatt.
• Anamnese med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
• Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose) innen 6 måneder før dag 1 av syklus 1 klinisk studie
• Anamnese med hemoptyse (> 2,5 ml knallrødt blod per episode) innen 1 måned før dag 1 av syklus 1
• Bevis på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær av terapeutisk antikoagulasjon)
• Nåværende eller nylig (innen 10 dager etter dag 1 av syklus 1) bruk av aspirin (> 325 mg/dag) eller nåværende eller nylig behandling med dipyramidol, tiklopidin, klopidogrel og cilostazol • Nåværende eller nylig (innen 10 dager før dag 1) av syklus 1) bruk av fulldose orale eller parenterale antikoagulanter eller trombolytiske midler for terapeutiske (i motsetning til profylaktiske) formål
• Profylaktisk antikoagulasjon for åpenhet av venøse tilgangsenheter er tillatt forutsatt at aktiviteten til midlet resulterer i en INR og aPTT er innenfor normale grenser (i henhold til institusjonelle standarder) innen 14 dager før dag 1 av syklus 1.
• Profylaktisk bruk av lavmolekylært heparin (LMWH) (dvs. enoksaparin 40 mg/dag) er tillatt. Bruk av direkte orale antikoagulasjonsbehandlinger som dabigatran (Pradaxa®) og rivaroxaban (Xarelto®) anbefales imidlertid ikke på grunn av blødningsrisiko.
• Kjernebiopsi eller annen mindre kirurgisk prosedyre, unntatt plassering av en vaskulær tilgangsanordning, innen 3 dager før dag 1 av syklus 1
• Anamnese med abdominal eller trakeøsofageal fistel, gastrointestinal (GI) perforasjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før dag 1 av syklus 1
• Bevis på abdominal fri luft som ikke er forklart av paracentese eller nylig kirurgisk prosedyre
• Alvorlig, ikke-helende eller dehiscing sår, aktivt sår eller ubehandlet benbrudd
• Større kirurgisk prosedyre innen 4 uker før dag 1 av syklus 1 eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre under studien
• Anamnese med intraabdominal inflammatorisk prosess innen 6 måneder før dag 1 av syklus 1, inkludert, men ikke begrenset til, magesårsykdom, divertikulitt eller kolitt
• Anamnese med intestinal obstruksjon og/eller kliniske tegn eller symptomer på GI-obstruksjon inkludert sub-okklusiv sykdom relatert til den underliggende sykdommen eller krav om rutinemessig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring før oppstart av studiebehandling Pasienter med tegn/symptomer på sub -/okklusivt syndrom/tarmobstruksjon på tidspunktet for første diagnose kan bli registrert hvis de hadde fått definitiv (kirurgisk) behandling for symptomløsning.
• Strålebehandling innen 28 dager og strålebehandling fra abdomen/bekkenet innen 60 dager før oppstart av studiebehandling.
• Kronisk daglig behandling med ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs)
• Sporadisk bruk av NSAIDs for symptomatisk lindring av medisinske tilstander som hodepine eller feber er tillatt.