Исследование по оценке эффективности и безопасности резекции печени по поводу рака печени с PVTT, HVTT или IVCTT после начальной Ate/Bev (TALENTOP)

Критерии включения:

• Подписанная форма информированного согласия (ICF)
• Возраст ≥18 лет на момент подписания МКФ
• Способность соблюдать протокол исследования, по мнению исследователя
• Документально подтвержденный диагноз ГЦК, подтвержденный гистологически/цитологически или клинически критериями AASLD у пациентов с циррозом. Пациентам без цирроза требуется гистологическое подтверждение диагноза.
• Отсутствие предшествующего противоопухолевого лечения (включая местно-регионарную и системную терапию) при ГЦК. Предыдущее использование фитотерапии/традиционных китайских лекарств (ТКМ) с противораковой активностью, включенной в этикетку, разрешено при условии, что эти лекарства прекращены до рандомизация.
• Наличие PVTT, определяемое на основании рентгенологических данных, включая Vp1 (ветвь воротной вены третьего порядка) до Vp4 (основной ствол/коллатеральная ветвь воротной вены) в соответствии с японской системой стадирования или
• Наличие HVTT или IVCTT без тромбоза опухоли предсердия, определяемое на основании рентгенологических данных.
• Отношение остаточного объема печени к общему объему печени (RLV%) ≥ 25%
• По крайней мере одно измеримое поражение (согласно RECIST v1.1) необработанное поражение
• Статус производительности ECOG 0 или 1 в течение 7 дней до включения в исследование
• Класс А по Чайлд-Пью в течение 7 дней до начала исследования
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель
• Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая следующими результатами лабораторных исследований, полученными в течение 14 дней до начала индукционного лечения, если не указано иное:
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ)≥1,5x109/л (1500/мкл) без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора
• Количество лимфоцитов ≥0,5x109/л (500/мкл)
• Количество тромбоцитов ≥75x109/л (75 000/мкл) без переливания
• Гемоглобин ≥90 г/л (9 г/дл). Пациенты могут быть перелиты, чтобы соответствовать этому критерию.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤5 раз выше верхней границы нормы (ВГН)
• Общий билирубин сыворотки ≤3x ULN
• Сывороточный альбумин ≥28 г/л (2,8 г/дл)

• Креатинин сыворотки (SCr) ≤1,5 ​​x ULN или клиренс креатинина (CCr) ≥ 50 мл/мин (рассчитано по формуле Кокрофта-Голта):

  (140 лет) x Вес (кг) CCr (мл/мин) = ---------------------------------- (Женщины x 0,85) 72 x SCr (мг/дл) (возраст 140) x Вес (кг) ИЛИ CCr (мл/мин) = ------------------- ---------------- (женщины x 0,85) 0,818 x SCr (мкмоль/л)

• Для пациентов, не получающих терапевтические антикоагулянты: международное нормализованное отношение (МНО) или активированное частичное протромбиновое время (АЧТВ) ≤ 1,2 x ВГН
• Тест-полоска мочи на протеинурию < 2+ (в течение 7 дней до 1-го дня цикла 1) Пациенты, у которых в исходном анализе мочи с помощью тест-полоски обнаружена протеинурия ≥ 2+, должны пройти 24-часовой сбор мочи и должны продемонстрировать < 1 г белка за 24 часа. часы.
• Разрешение любой острой, клинически значимой токсичности, связанной с лечением, от предшествующей терапии до степени ≤ 1 до включения в исследование, за исключением алопеции.
• Отрицательный результат теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) при скрининге
• Документально подтвержденный вирусологический статус гепатита, подтвержденный скрининговыми серологическими тестами на вирус гепатита В (ВГВ) и вирус гепатита С (ВГС).
• Для пациентов с положительным HBsAg:
• ДНК ВГВ < 500 МЕ/мл, полученная в течение 28 дней до начала лечения атезо/бевитом. Если пациенты получали лечение против ВГВ, им следует продолжать такое же лечение на протяжении всего исследования; в противном случае пациенты должны получать лечение против ВГВ на протяжении всего исследования (в соответствии с местными стандартами лечения, т.е. энтекавир).
• Если уровень ДНК ВГВ > 500 МЕ/мл и пациент не получал анти-ВГВ-лечения, лечение (в соответствии с местными стандартами лечения, например, энтекавиром) в течение как минимум 7 дней до включения в исследование и готовность продолжать анти-ВГВ-лечение в течение продолжительность исследования. Повторное тестирование ДНК ВГВ перед включением в исследование должно быть более чем на 1 логарифмическое уменьшение.
• Если уровень ДНК ВГВ > 500 МЕ/мл и вы получали лечение против ВГВ, лечение (в соответствии с местными стандартами лечения, например, энтекавиром) в течение как минимум 7 дней до включения в исследование и готовность продолжать лечение против ВГВ на протяжении всего исследования. исследования. Повторное тестирование ДНК ВГВ перед включением в исследование должно уменьшиться.
• Для женщин детородного возраста согласие (со стороны пациентки) оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать методы контрацепции, как определено ниже:
• Женщины должны воздерживаться или использовать высокоэффективную(ые) форму(ы) контрацепции (т.е. такие, которые приводят к низкой частоте неудач [<1% в год] при постоянном и правильном использовании), пока они получают атезолизумаб и бевацизумаб и в течение как минимум 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба и 6 месяцев после последней дозы бевацизумаба. Женщины должны воздерживаться от донорства яйцеклеток в этот же период.
• Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархе, не достигла постменопаузального состояния (≥ 12 месяцев непрерывной аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не имеет постоянного бесплодия вследствие хирургической стерилизации (т. яичники, фаллопиевы трубы и/или матка) или другие причины, определяемые исследователем (например, мюллерова агенезия). Определение детородного потенциала может быть адаптировано для приведения в соответствие с местными нормами и правилами.
• Примеры методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и медные внутриматочные спирали.
• Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции. Если это требуется в соответствии с местными правилами или нормами, признанные на местном уровне приемлемые методы контрацепции и информация о надежности воздержания будут описаны в местной форме информированного согласия.
• Для мужчин: согласие воздерживаться (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать презерватив, а также согласие воздерживаться от донорства спермы, как определено ниже:
• С партнершами детородного возраста или беременными женщинами-партнерами мужчины, не являющиеся хирургически бесплодными, должны воздерживаться или использовать презерватив в сочетании с дополнительным методом контрацепции, что в совокупности приводит к частоте неудач <1% в год в течение периода лечения и в течение как минимум через 6 месяцев после последней дозы бевацизумаба, чтобы избежать воздействия на эмбрион. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в этот же период.
• Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами предотвращения воздействия наркотиков. Если это требуется в соответствии с местными правилами или нормами, признанные на местном уровне приемлемые методы контрацепции и информация о надежности воздержания будут описаны в местной форме информированного согласия.

Пациенты должны соответствовать следующим дополнительным критериям для рандомизации исследования:

• Опухоль, оцененная как PR или SD после 4 циклов лечения атезо/беви по определению IRF в соответствии с RECIST v1.1
• Возможность лечебной резекции печени по оценке исследователя
• Физическое состояние и функция органов позволяют провести соответствующее хирургическое вмешательство или лечение атезо/беви по заключению исследователя.
• Побочные эффекты лечения, возникшие во время индукционной фазы, если таковые имели место, должны были быть устранены в соответствии с требованиями хирургического или атезо/бета-лечения в соответствии с суждением исследователя.
• Согласие и способность соблюдать режим обращения с группой A или группой B, по мнению исследователя.

Критерий исключения:

• Известный фиброламеллярный ГЦК, саркоматоидный ГЦК или смешанная холангиокарцинома и ГЦК
• Признаки EHS, подтвержденные КТ и/или МРТ грудной клетки, брюшной полости и таза
• Доказательства прогрессирования заболевания ГЦК или полной ремиссии до рандомизации.
• Клинически значимый асцит
• История печеночной энцефалопатии
• Невылеченный или не полностью вылеченный варикоз пищевода и/или желудка с кровотечением или высоким риском кровотечения
• Пациенты должны пройти эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС), и все размеры варикозного расширения вен (от малого до большого) должны быть оценены и пролечены в соответствии с местными стандартами медицинской помощи до включения в исследование. Пациентам, перенесшим ФГДС в течение 6 мес до начала лечения атезо/беви, не нужно повторять процедуру.
• Активное или имеющееся в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре. или рассеянный склероз, за ​​следующими исключениями:
• Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие заместительную гормональную терапию, имеют право на участие в исследовании.
• Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании.
• Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:
• Сыпь должна занимать < 10% поверхности тела.
• Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
• В течение 12 месяцев до 1-го дня цикла 1 острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами, не наблюдалось.
• Идиопатический легочный фиброз, организующаяся пневмония (например, облитерирующий бронхиолит), медикаментозный пневмонит или идиопатический пневмонит в анамнезе или признаки активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, заболевание сердца II класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или выше, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения) в течение 3 месяцев до 1-го дня 1-го цикла, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия
• Злокачественное новообразование, отличное от ГЦК, в анамнезе в течение 5 лет до скрининга, за исключением злокачественных новообразований с незначительным риском метастазирования или смерти (например, 5-летняя частота выживаемости > 90%), таких как адекватно леченная карцинома in situ шейки матки, немеланомная карцинома кожи, локализованный рак предстательной железы, протоковая карцинома in situ или рак матки I стадии
• Активный туберкулез
• Тяжелая инфекция в течение 4 недель до 1-го дня цикла 1, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
• Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до 1-го дня цикла 1.
• Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании.
• Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов
• В листе ожидания на трансплантацию печени
• Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые противопоказывают использование исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов или могут подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.
• Беременность или кормление грудью, или намерение забеременеть во время исследования или в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба или в течение 6 месяцев после последней дозы бевацизумаба
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 14 дней до 1-го дня цикла 1.
• Коинфекция HBV и HCV
• Пациенты с инфекцией ВГС в анамнезе, но с отрицательным результатом полимеразной цепной реакции на РНК ВГС, будут считаться не инфицированными ВГС.
• Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (ионизированный кальций > 1,5 ммоль/л, кальций > 12 мг/дл или скорректированный кальций в сыворотке > ВГН)
• История тяжелых аллергических анафилактических реакций на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки
• Известная гиперчувствительность к продуктам из клеток яичников китайского хомячка или к любому компоненту препаратов атезолизумаба или бевацизумаба.
• Любое предшествующее лечение ГЦК, включая системную терапию (включая исследуемые препараты) и местно-регионарную терапию, такую ​​как ТАСЕ
• Предварительное использование травяной терапии или традиционных китайских лекарств с противораковой активностью, включенных в этикетку, разрешено, но такие методы лечения должны быть прекращены по крайней мере за 7 дней до включения в исследование и запрещены во время исследования.
• Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до 1-го дня 1-го цикла или ожидаемая потребность в такой вакцине во время лечения атезолизумабом или в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба.
• Лечение исследуемой терапией в течение 4 недель до 1-го дня 1-го цикла
• Предшествующее лечение агонистами CD137 или терапией блокады иммунных контрольных точек, включая терапевтические антитела против CTLA-4, анти-PD-1 и анти-PD-L1.
• Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин-2) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что больше) до 1-го дня цикла 1.
• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты против фактора некроза опухоли-α [препараты TNF-α) в течение 2 недель до 1-го дня цикла 1 или в ожидании потребности в системных иммунодепрессантах во время исследуемого лечения, за следующими исключениями:
• Пациенты, получившие острые низкие дозы системных иммунодепрессантов или однократную импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, кортикостероиды в течение 48 часов при аллергии на контраст), имеют право на участие в исследовании после получения одобрения Medical Monitor.
• Пациенты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких или астме, или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности, подходили для участия в исследовании.
• Неадекватно контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление [АД] > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое АД > 100 мм рт. ст.), основанная на среднем не менее трех измерений АД за два или более сеансов
• Допускается антигипертензивная терапия для достижения этих показателей.
• Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе
• Значительное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или недавний тромбоз периферических артерий) в течение 6 месяцев до 1-го дня клинического исследования 1-го цикла
• Кровохарканье в анамнезе (> 2,5 мл ярко-красной крови за эпизод) в течение 1 месяца до 1-го дня цикла 1.
• Признаки геморрагического диатеза или выраженной коагулопатии (при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии)
• Текущее или недавнее (в течение 10 дней после 1-го дня цикла 1) применение аспирина (> 325 мг/день) или текущее или недавнее лечение дипирамидолом, тиклопидином, клопидогрелом и цилостазолом • Текущее или недавнее (в течение 10 дней до 1-го дня) цикла 1) применение полных доз пероральных или парентеральных антикоагулянтов или тромболитиков с терапевтической (в отличие от профилактической) целью
• Профилактическая антикоагулянтная терапия для обеспечения проходимости устройств венозного доступа разрешена при условии, что активность препарата приводит к МНО и АЧТВ в пределах нормы (согласно установленным стандартам) в течение 14 дней до 1-го дня 1-го цикла.
• Допускается профилактическое применение низкомолекулярного гепарина (НМГ) (т.е. эноксапарина 40 мг/сут). Однако применение пероральных антикоагулянтов прямого действия, таких как дабигатран (Прадакса®) и ривароксабан (Ксарелто®), не рекомендуется из-за риска кровотечения.
• Пункционная биопсия или другая малая хирургическая процедура, за исключением установки устройства для сосудистого доступа, в течение 3 дней до 1-го дня цикла 1.
• Наличие в анамнезе абдоминального или трахеопищеводного свища, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение 6 месяцев до 1-го дня цикла 1
• Наличие свободного воздуха в брюшной полости, не связанное с парацентезом или недавним хирургическим вмешательством.
• Серьезная, незаживающая или растрескивающаяся рана, активная язва или невылеченный перелом кости
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до 1-го дня цикла 1 или ожидание необходимости в серьезном хирургическом вмешательстве во время исследования.
• Интраабдоминальный воспалительный процесс в анамнезе в течение 6 месяцев до 1-го дня цикла 1, включая, помимо прочего, язвенную болезнь, дивертикулит или колит.
• Непроходимость кишечника в анамнезе и/или клинические признаки или симптомы желудочно-кишечной непроходимости, включая субокклюзионную болезнь, связанную с основным заболеванием, или потребность в рутинной парентеральной гидратации, парентеральном питании или кормлении через зонд до начала исследуемого лечения. Пациенты с признаками/симптомами субокклюзии. -/окклюзионный синдром/кишечная непроходимость на момент постановки первоначального диагноза могут быть зачислены, если они получили окончательное (хирургическое) лечение для устранения симптомов.
• Лучевая терапия в течение 28 дней и лучевая терапия брюшной полости/таза в течение 60 дней до начала исследуемого лечения.
• Длительное ежедневное лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП)
• Время от времени допускается использование НПВП для симптоматического облегчения таких заболеваний, как головная боль или лихорадка.