Une étude pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de la résection hépatique pour le cancer du foie avec PVTT, HVTT ou IVCTT après Ate/Bev initial (TALENTOP)

Critère d'intégration:

• Formulaire de consentement éclairé signé (ICF)
• Âgé de ≥ 18 ans au moment de la signature de l'ICF
• Capacité à se conformer au protocole de l'étude, au jugement de l'investigateur
• Diagnostic documenté de CHC confirmé par histologie/cytologie ou cliniquement par les critères AASLD chez les patients cirrhotiques Les patients sans cirrhose nécessitent une confirmation histologique du diagnostic.
• Aucun traitement antitumoral antérieur (y compris les thérapies locales-régionales et systémiques) pour le CHC L'utilisation antérieure de thérapies à base de plantes/médicaments traditionnels chinois (MTC) avec une activité anticancéreuse incluse dans l'étiquette n'est autorisée, à condition que ces médicaments soient arrêtés avant randomisation.
• Présence de TVTT, déterminée sur la base des résultats radiologiques, y compris Vp1 (branche de troisième ordre de la veine porte) à Vp4 (tronc principal/branche collatérale de la veine porte) selon le système de stadification japonais ou
• Présence de HVTT ou IVCTT, sans thrombose tumorale auriculaire, déterminée sur la base des résultats radiologiques
• Volume de foie restant par rapport au volume de foie total (RLV%) ≥ 25 %
• Au moins une lésion mesurable (selon RECIST v1.1) lésion non traitée
• Statut de performance ECOG de 0 ou 1 dans les 7 jours précédant l'entrée à l'étude
• Child-Pugh classe A dans les 7 jours précédant l'entrée à l'étude
• Espérance de vie ≥12 semaines
• Fonction hématologique et des organes cibles adéquate, définie par les résultats des tests de laboratoire suivants, obtenus dans les 14 jours précédant le début du traitement d'induction, sauf indication contraire :
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC)≥1,5x109/L (1500/uL) sans soutien du facteur de stimulation des colonies de granulocytes
• Nombre de lymphocytes ≥0,5x109/L (500/uL)
• Numération plaquettaire ≥75x109/L (75 000/uL) sans transfusion
• Hémoglobine ≥90 g/L (9 g/dL). Les patients peuvent être transfusés pour répondre à ce critère.
• Aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) et phosphatase alcaline (ALP) ≤ 5x la limite supérieure de la normale (LSN)
• Bilirubine totale sérique ≤3x LSN
• Albumine sérique ≥28 g/L (2,8 g/dL)

• Créatinine sérique (SCr) ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine (CCr) ≥ 50 ml/min (calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault) :

  (140-âge) x Poids (kg) CCr (ml/min) = --------------------------------- (Femme x 0,85) 72 x SCr (mg/dL) (140-âge) x Poids (kg) OU CCr (ml/min) = ------------------- ---------------- (Femme x 0,85) 0,818 x SCr (umol/L)

• Pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique : rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine partiel activé (aPTT) ≤ 1,2 x LSN
• Bandelette urinaire pour protéinurie < 2+ (dans les 7 jours précédant le jour 1 du cycle 1) Les patients dont on découvre qu'ils ont une protéinurie ≥ 2+ lors de l'analyse d'urine sur bandelette au départ doivent subir un prélèvement d'urine sur 24 heures et doivent démontrer < 1 g de protéines en 24 heures.
• Résolution de toute toxicité aiguë liée au traitement, cliniquement significative, d'un traitement antérieur à un grade ≤ 1 avant l'entrée dans l'étude, à l'exception de l'alopécie
• Test négatif du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) lors du dépistage
• Statut virologique documenté de l'hépatite, confirmé par les tests sérologiques de dépistage du virus de l'hépatite B (VHB) et du virus de l'hépatite C (VHC)
• Pour les patients avec HBsAg positif :
• ADN du VHB < 500 UI/mL obtenu dans les 28 jours précédant le début du traitement par atezo/bev. Si les patients ont reçu un traitement anti-VHB, ils doivent poursuivre le même traitement pendant toute la durée de l'étude ; sinon, les patients doivent recevoir un traitement anti-VHB pendant toute la durée de l'étude (selon les normes de soins locales, par ex. l'entécavir).
• Si l'ADN du VHB> 500 UI / ml et n'ayant pas reçu de traitement anti-VHB, le traitement (selon la norme de soins locale ; par exemple, l'entécavir) pendant au moins 7 jours avant l'entrée dans l'étude et la volonté de poursuivre le traitement anti-VHB pour le durée de l'étude. Le nouveau test de l'ADN du VHB avant l'entrée dans l'étude doit être supérieur à 1 log de diminution.
• Si l'ADN du VHB> 500 UI / ml et ayant reçu un traitement anti-VHB, le traitement (selon la norme de soins locale ; par exemple, l'entécavir) pendant au moins 7 jours avant l'entrée dans l'étude et la volonté de poursuivre le traitement anti-VHB pendant toute la durée de l'étude. Le retest de l'ADN du VHB avant l'entrée dans l'étude devrait diminuer.
• Pour les femmes en âge de procréer, accord (par la patiente) à rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou à utiliser des méthodes contraceptives telles que définies ci-dessous :
• Les femmes doivent rester abstinentes ou utiliser une ou plusieurs formes de contraception très efficaces (c'est-à-dire qui entraînent un faible taux d'échec [<1 % par an] lorsqu'elles sont utilisées régulièrement et correctement) pendant qu'elles reçoivent l'atezolizumab et le bevacizumab et pendant au moins 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab et 6 mois après la dernière dose de bevacizumab. Les femmes doivent s'abstenir de donner des ovules pendant cette même période.
• Une femme est considérée comme étant en âge de procréer si elle est postménarchée, n'a pas atteint un état postménopausique (≥ 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) et n'est pas définitivement infertile en raison d'une stérilisation chirurgicale (c. ovaires, trompes de Fallope et/ou utérus), ou d'autres causes déterminées par l'investigateur (par exemple, agénésie de Müller). La définition du potentiel de procréation peut être adaptée pour s'aligner sur les directives ou réglementations locales.
• Des exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, les contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins au cuivre
• La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Si requis par les directives ou réglementations locales, les méthodes de contraception acceptables reconnues localement et les informations sur la fiabilité de l'abstinence seront décrites dans le formulaire de consentement éclairé local.
• Pour les hommes : accord de s'abstenir (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser un préservatif, et accord de s'abstenir de donner du sperme, tel que défini ci-dessous :
• Avec des partenaires féminines en âge de procréer ou des partenaires féminines enceintes, les hommes qui ne sont pas stériles chirurgicalement doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif plus une méthode contraceptive supplémentaire qui, ensemble, entraînent un taux d'échec de <1 % par an pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de bevacizumab pour éviter d'exposer l'embryon. Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période
• La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le sevrage ne sont pas des méthodes acceptables pour prévenir l'exposition au médicament. Si requis par les directives ou réglementations locales, les méthodes de contraception acceptables reconnues localement et les informations sur la fiabilité de l'abstinence seront décrites dans le formulaire de consentement éclairé local.

Les patients doivent répondre aux critères supplémentaires suivants pour la randomisation de l'étude :

• Tumeur évaluée comme PR ou SD après 4 cycles de traitement atezo/bev tel que déterminé par l'IRF selon RECIST v1.1
• Faisabilité de la résection hépatique curative telle qu'évaluée par l'investigateur
• Condition physique et fonction des organes permettant de subir une prise en charge chirurgicale appropriée ou un traitement atezo/bev selon le jugement de l'investigateur.
• Les événements indésirables apparus pendant le traitement pendant la phase d'induction, le cas échéant, auraient dû être récupérés pour répondre aux exigences du traitement chirurgical ou atezo/bev selon le jugement de l'investigateur.
• Accord et capacité à se conformer au traitement du bras A ou du bras B selon le jugement de l'investigateur

Critère d'exclusion:

• CHC fibrolamellaire connu, CHC sarcomatoïde ou cholangiocarcinome mixte et CHC
• Preuve d'EHS, confirmée par des tomodensitogrammes et / ou des IRM du thorax, de l'abdomen et du bassin
• Preuve de progression du CHC ou de rémission complète avant la randomisation
• Ascite cliniquement significative
• Antécédents d'encéphalopathie hépatique
• Varices œsophagiennes et/ou gastriques non traitées ou incomplètement traitées avec saignement ou risque élevé de saignement
• Les patients doivent subir une oesophagogastroduodénoscopie (EGD), et toutes les tailles de varices (petites à grandes) doivent être évaluées et traitées selon les normes de soins locales avant l'inscription. Les patients qui ont subi une EGD dans les 6 mois précédant le début du traitement par atezo/bev n'ont pas besoin de répéter la procédure.
• Actif ou antécédents de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, le syndrome des anticorps antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré , ou la sclérose en plaques, avec les exceptions suivantes :
• Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune qui sont sous hormone de remplacement de la thyroïde sont éligibles pour l'étude.
• Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.
• Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :
• L'éruption cutanée doit couvrir < 10 % de la surface corporelle.
• La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance.
• Il n'y a pas eu d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs oraux de la calcineurine ou des corticostéroïdes oraux ou puissants dans les 12 mois précédant le jour 1 du cycle 1.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), de pneumonie d'origine médicamenteuse ou de pneumonie idiopathique, ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie thoracique
• Maladie cardiovasculaire importante (telle qu'une maladie cardiaque de classe II de la New York Heart Association ou plus grave, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) dans les 3 mois précédant le jour 1 du cycle 1, arythmie instable ou angor instable
• Antécédents de tumeur maligne autre que le CHC dans les 5 ans précédant le dépistage, à l'exception des tumeurs malignes avec un risque négligeable de métastases ou de décès (par exemple, taux de SG à 5 ans > 90 %), comme un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité, carcinome cutané non mélanique, cancer localisé de la prostate, carcinome canalaire in situ ou cancer de l'utérus de stade I
• Tuberculose active
• Infection grave dans les 4 semaines précédant le jour 1 du cycle 1, y compris, mais sans s'y limiter, une hospitalisation pour des complications d'infection, une bactériémie ou une pneumonie grave
• Traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le jour 1 du cycle 1
• Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles pour l'étude.
• Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides
• Sur la liste d'attente pour une greffe de foie
• Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental, peut affecter l'interprétation des résultats ou peut exposer le patient à un risque élevé de complications du traitement
• Enceinte ou allaitante, ou ayant l'intention de devenir enceinte pendant l'étude ou dans les 5 mois suivant la dernière dose d'atezolizumab ou dans les 6 mois suivant la dernière dose de bevacizumab
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le jour 1 du cycle 1.
• Co-infection par le VHB et le VHC
• Les patients ayant des antécédents d'infection par le VHC mais qui sont négatifs pour l'ARN du VHC par réaction en chaîne par polymérase seront considérés comme négatifs pour l'infection par le VHC.
• Hypercalcémie non contrôlée ou symptomatique (calcium ionisé > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL ou calcium sérique corrigé > LSN)
• Antécédents de réactions anaphylactiques allergiques sévères aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
• Hypersensibilité connue aux produits à base de cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant des formulations d'atezolizumab ou de bevacizumab
• Tout traitement antérieur du CHC, y compris la thérapie systémique (y compris les agents expérimentaux) et la thérapie locorégionale telle que la TACE
• L'utilisation préalable de thérapies à base de plantes ou de médicaments traditionnels chinois ayant une activité anticancéreuse figurant sur l'étiquette est autorisée, mais ces thérapies doivent être interrompues au moins 7 jours avant l'entrée à l'étude et sont interdites pendant l'étude.
• Traitement avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le jour 1 du cycle 1, ou anticipation du besoin d'un tel vaccin pendant le traitement par l'atezolizumab ou dans les 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab
• Traitement avec un traitement expérimental dans les 4 semaines précédant le jour 1 du cycle 1
• Traitement antérieur avec des agonistes de CD137 ou des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaire, y compris des anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4, anti-PD-1 et anti-PD-L1
• Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'interleukine-2) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies d'élimination du médicament (selon la plus longue) avant le jour 1 du cycle 1
• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et le facteur de nécrose tumorale-α [agents TNF-α) dans les 2 semaines précédant le jour 1 du cycle 1, ou anticipation du besoin de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant le traitement de l'étude, avec les exceptions suivantes :
• Les patients qui ont reçu un médicament immunosuppresseur systémique aigu à faible dose ou une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie au contraste) sont éligibles pour l'étude après l'obtention de l'approbation du moniteur médical.
• Les patients qui ont reçu des minéralocorticoïdes (p.
• Hypertension artérielle insuffisamment contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique [TA] > 150 mmHg et/ou une TA diastolique > 100 mmHg), basée sur une moyenne d'au moins trois lectures de TA à deux séances ou plus
• Un traitement antihypertenseur pour atteindre ces paramètres est autorisé.
• Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
• Maladie vasculaire importante (par exemple, anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant le jour 1 de l'étude clinique du cycle 1
• Antécédents d'hémoptysie (> 2,5 mL de sang rouge vif par épisode) dans le mois précédant le jour 1 du cycle 1
• Signe de diathèse hémorragique ou de coagulopathie importante (en l'absence d'anticoagulation thérapeutique)
• Utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours suivant le Jour 1 du Cycle 1) d'aspirine (> 325 mg/jour) ou traitement actuel ou récent avec du dipyramidole, de la ticlopidine, du clopidogrel et du cilostazol • Utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours précédant le Jour 1 du cycle 1) utilisation d'anticoagulants oraux ou parentéraux à pleine dose ou d'agents thrombolytiques à des fins thérapeutiques (par opposition à prophylactiques)
• L'anticoagulation prophylactique pour la perméabilité des dispositifs d'accès veineux est autorisée à condition que l'activité de l'agent entraîne un INR et que l'aPTT se situe dans les limites normales (selon les normes institutionnelles) dans les 14 jours précédant le jour 1 du cycle 1.
• L'utilisation prophylactique d'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) (c'est-à-dire énoxaparine 40 mg/jour) est autorisée. Cependant, l'utilisation de traitements anticoagulants oraux directs tels que le dabigatran (Pradaxa®) et le rivaroxaban (Xarelto®) n'est pas recommandée en raison du risque hémorragique.
• Biopsie au trocart ou autre intervention chirurgicale mineure, à l'exclusion de la mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire, dans les 3 jours précédant le jour 1 du cycle 1
• Antécédents de fistule abdominale ou trachéo-œsophagienne, de perforation gastro-intestinale (GI) ou d'abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant le jour 1 du cycle 1
• Preuve d'air libre abdominal qui n'est pas expliqué par une paracentèse ou une intervention chirurgicale récente
• Plaie grave, non cicatrisante ou déhiscente, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée
• Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le jour 1 du cycle 1 ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude
• Antécédents de processus inflammatoire intra-abdominal dans les 6 mois précédant le jour 1 du cycle 1, y compris, mais sans s'y limiter, l'ulcère peptique, la diverticulite ou la colite
• Antécédents d'obstruction intestinale et/ou signes ou symptômes cliniques d'obstruction gastro-intestinale, y compris maladie sous-occlusive liée à la maladie sous-jacente ou nécessité d'une hydratation parentérale de routine, d'une nutrition parentérale ou d'une alimentation par sonde avant le début du traitement à l'étude Patients présentant des signes/symptômes de sous-occlusion -/syndrome occlusif/occlusion intestinale au moment du diagnostic initial peuvent être inscrits s'ils ont reçu un traitement définitif (chirurgical) pour la résolution des symptômes.
• Radiothérapie dans les 28 jours et radiothérapie abdominale/pelvienne dans les 60 jours précédant le début du traitement à l'étude.
• Traitement quotidien chronique par un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS)
• L'utilisation occasionnelle d'AINS pour le soulagement symptomatique de conditions médicales telles que les maux de tête ou la fièvre est autorisée.