Um estudo para avaliar a eficácia e segurança da ressecção hepática para câncer de fígado com PVTT, HVTT ou IVCTT após inicial Ate/Bev (TALENTOP)

Critério de inclusão:

• Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) assinado
• Idade ≥18 anos no momento da assinatura do ICF
• Capacidade de cumprir o protocolo do estudo, no julgamento do investigador
• Diagnóstico documentado de CHC confirmado por histologia/citologia ou clinicamente por critérios AASLD em pacientes cirróticos Pacientes sem cirrose requerem confirmação histológica do diagnóstico.
• Nenhum tratamento antitumoral anterior (incluindo terapias locais-regionais e sistêmicas) para CHC É permitido o uso prévio de terapias à base de plantas/medicamentos tradicionais chineses (MTC) com atividade anticancerígena incluída no rótulo, desde que esses medicamentos sejam descontinuados antes da Randomization.
• Presença de PVTT, determinada com base nos achados radiológicos, incluindo Vp1 (ramo de terceira ordem da veia porta) a Vp4 (tronco principal/ramo colateral da veia porta) de acordo com o sistema de estadiamento japonês ou
• Presença de HVTT ou IVCTT, sem trombose de tumor atrial, determinada com base nos achados radiológicos
• Volume hepático remanescente em relação ao volume hepático total (VLR%) ≥ 25%
• Pelo menos uma lesão mensurável (por RECIST v1.1) lesão não tratada
• Status de desempenho ECOG de 0 ou 1 dentro de 7 dias antes da entrada no estudo
• Child-Pugh classe A dentro de 7 dias antes da entrada no estudo
• Expectativa de vida ≥12 semanas
• Função hematológica e de órgão-alvo adequada, definida pelos seguintes resultados de testes laboratoriais, obtidos dentro de 14 dias antes do início do tratamento de indução, a menos que especificado de outra forma:
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC)≥1,5x109/L (1500/uL) sem suporte de fator estimulador de colônia de granulócitos
• Contagem de linfócitos ≥0,5x109/L (500/uL)
• Contagem de plaquetas ≥75x109/L (75.000/uL) sem transfusão
• Hemoglobina ≥90 g/L (9 g/dL). Os pacientes podem ser transfundidos para atender a esse critério.
• Aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) e fosfatase alcalina (ALP) ≤5x limite superior do normal (LSN)
• Bilirrubina total sérica ≤3x LSN
• Albumina sérica ≥28 g/L (2,8 g/dL)

• Creatinina sérica (SCr) ≤1,5 ​​x LSN ou depuração de creatinina (CCr) ≥ 50mL/min (calculado usando a fórmula de Cockcroft-Gault):

  (140 anos) x Peso (kg) CCr (ml/min) = --------------------------------- (Mulher x 0,85) 72 x SCr (mg/dL) (140-idade) x Peso (kg) OU CCr (ml/min) = ------------------- ---------------- (Feminino x 0,85) 0,818 x SCr (umol/L)

• Para pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica: razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,2 x LSN
• Tira reagente de urina para proteinúria < 2+ (dentro de 7 dias antes do Dia 1 do Ciclo 1) Pacientes com proteinúria ≥ 2+ na análise de urina com tira reagente no início do estudo devem ser submetidos a uma coleta de urina de 24 horas e devem demonstrar < 1 g de proteína em 24 horas.
• Resolução de qualquer toxicidade aguda e clinicamente significativa relacionada ao tratamento desde a terapia anterior até Grau ≤ 1 antes da entrada no estudo, com exceção da alopecia
• Teste negativo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) na triagem
• Status de virologia documentado da hepatite, confirmado por triagem de testes sorológicos do vírus da hepatite B (HBV) e do vírus da hepatite C (HCV)
• Para pacientes com HBsAg positivo:
• HBV DNA < 500 UI/mL obtido 28 dias antes do início do tratamento com atezo/bev. Se os pacientes receberam tratamento anti-HBV, eles devem continuar o mesmo tratamento durante a duração do estudo; caso contrário, os pacientes devem receber tratamento anti-HBV durante a duração do estudo (de acordo com o padrão de atendimento local, por exemplo, entecavir).
• Se HBV DNA > 500 UI/mL e não tiver recebido tratamento anti-HBV, o tratamento (de acordo com o padrão local de atendimento; por exemplo, entecavir) por um período mínimo de 7 dias antes da entrada no estudo e vontade de continuar o tratamento anti-HBV para o duração do estudo. O reteste de HBV-DNA antes da entrada no estudo deve ter uma redução de mais de 1 log.
• Se HBV DNA > 500 UI/mL e tendo recebido tratamento anti-HBV, o tratamento (de acordo com o padrão local de atendimento; por exemplo, entecavir) por um mínimo de 7 dias antes da entrada no estudo e disposição para continuar o tratamento anti-HBV pela duração do estudo. O reteste de HBV-DNA antes da entrada no estudo deve diminuir.
• Para mulheres com potencial para engravidar, concordância (da paciente) em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou em usar métodos contraceptivos conforme definido abaixo:
• As mulheres devem permanecer abstinentes ou usar formas altamente eficazes de contracepção (ou seja, uma que resulte em uma baixa taxa de falha [<1% ao ano] quando usada de forma consistente e correta) enquanto estiverem recebendo atezolizumabe e bevacizumabe e por pelo menos 5 meses após a dose final de atezolizumabe e 6 meses após a dose final de bevacizumabe. As mulheres devem abster-se de doar óvulos durante este mesmo período.
• Uma mulher é considerada em idade fértil se ela está na pós-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (≥ 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não é permanentemente infértil devido à esterilização cirúrgica (ou seja, remoção de ovários, trompas de falópio e/ou útero) ou outras causas determinadas pelo investigador (por exemplo, agenesia Mülleriana). A definição de potencial reprodutivo pode ser adaptada para alinhamento com diretrizes ou regulamentos locais.
• Exemplos de métodos contraceptivos com uma taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura bilateral, esterilização masculina, contraceptivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre
• A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis. Se exigido por diretrizes ou regulamentos locais, métodos de contracepção aceitáveis ​​reconhecidos localmente e informações sobre a confiabilidade da abstinência serão descritos no Formulário de Consentimento Informado local.
• Para homens: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar preservativo, e concordância em não doar esperma, conforme definido abaixo:
• Com parceiras com potencial para engravidar ou parceiras grávidas, os homens que não são cirurgicamente estéreis devem permanecer abstinentes ou usar preservativo mais um método contraceptivo adicional que juntos resultem em uma taxa de falha de <1% ao ano durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a dose final de bevacizumab para evitar a exposição do embrião. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período
• A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. A abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e a abstinência não são métodos aceitáveis ​​de prevenção da exposição à droga. Se exigido por diretrizes ou regulamentos locais, métodos de contracepção aceitáveis ​​reconhecidos localmente e informações sobre a confiabilidade da abstinência serão descritos no Formulário de Consentimento Informado local.

Os pacientes devem atender aos seguintes critérios adicionais para randomização do estudo:

• Tumor avaliado como PR ou SD após 4 ciclos de tratamento com atezo/bev conforme determinado pelo IRF de acordo com RECIST v1.1
• Viabilidade para ressecção hepática curativa conforme avaliado pelo investigador
• Condição física e função do órgão que permitem o tratamento cirúrgico adequado ou tratamento com atezo/bev de acordo com o julgamento do investigador.
• Os eventos adversos emergentes do tratamento durante a fase de indução, se houver, deveriam ter sido recuperados para atender aos requisitos do tratamento cirúrgico ou atezo/bev, de acordo com o julgamento do investigador.
• Concordância e capacidade de cumprir o tratamento do braço A ou braço B no julgamento do investigador

Critério de exclusão:

• CHC fibrolamelar conhecido, CHC sarcomatóide ou colangiocarcinoma misto e CHC
• Evidência de EHS, conforme confirmado por tomografia computadorizada e/ou ressonância magnética do tórax, abdômen e pelve
• Evidência de progressão da doença de CHC ou remissão completa antes da randomização
• Ascite clinicamente significativa
• História de encefalopatia hepática
• Varizes esofágicas e/ou gástricas não tratadas ou tratadas de forma incompleta com sangramento ou alto risco de sangramento
• Os pacientes devem passar por uma esofagogastroduodenoscopia (EGD) e todos os tamanhos de varizes (pequenas a grandes) devem ser avaliados e tratados de acordo com o padrão local de atendimento antes da inscrição. Os pacientes que foram submetidos a um EGD dentro de 6 meses antes do início do tratamento com atezo/bev não precisam repetir o procedimento.
• Doença autoimune ativa ou história ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , ou esclerose múltipla, com as seguintes exceções:
• Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo.
• Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em um regime de insulina são elegíveis para o estudo.
• Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:
• A erupção cutânea deve cobrir < 10% da área de superfície corporal.
• A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência.
• Não há ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente que requeiram psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteroides orais ou de alta potência nos 12 meses anteriores ao Dia 1 do Ciclo 1.
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (p.
• Doença cardiovascular significativa (como classe II da New York Heart Association ou doença cardíaca maior, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral) dentro de 3 meses antes do Dia 1 do Ciclo 1, arritmia instável ou angina instável
• História de malignidade diferente de CHC dentro de 5 anos antes da triagem, com exceção de malignidades com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, taxa de SG em 5 anos > 90%), como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, carcinoma de pele não melanoma, câncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ ou câncer uterino em estágio I
• tuberculose ativa
• Infecção grave dentro de 4 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 1, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave
• Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 1
• Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo.
• Transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos
• Na lista de espera para transplante de fígado
• Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que contraindique o uso de um medicamento em investigação, pode afetar a interpretação dos resultados ou pode tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento
• Grávida ou lactante, ou com intenção de engravidar durante o estudo ou até 5 meses após a dose final de atezolizumabe ou até 6 meses após a dose final de bevacizumabe
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez sérico até 14 dias antes do Dia 1 do Ciclo 1.
• Coinfecção com HBV e HCV
• Pacientes com história de infecção por HCV, mas que são negativos para RNA de HCV por reação em cadeia da polimerase serão considerados negativos para infecção por HCV.
• Hipercalcemia não controlada ou sintomática (cálcio ionizado > 1,5 mmol/L, cálcio > 12mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN)
• História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
• Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente das formulações de atezolizumabe ou bevacizumabe
• Qualquer tratamento anterior para CHC, incluindo terapia sistêmica (incluindo agentes em investigação) e terapia locorregional, como TACE
• O uso prévio de terapias fitoterápicas ou medicamentos tradicionais chineses com atividade anticâncer incluída no rótulo é permitido, mas essas terapias devem ser descontinuadas pelo menos 7 dias antes da entrada no estudo e são proibidas durante o estudo.
• Tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 1, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o tratamento com atezolizumabe ou dentro de 5 meses após a dose final de atezolizumabe
• Tratamento com terapia experimental dentro de 4 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 1
• Tratamento prévio com agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico, incluindo anticorpos terapêuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1
• Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon e interleucina-2) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas de eliminação do medicamento (o que for mais longo) antes do Dia 1 do Ciclo 1
• Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, mas não limitado a, corticosteróides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e fator de necrose antitumoral-α [agentes TNF-α) dentro de 2 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 1, ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante o tratamento do estudo, com as seguintes exceções:
• Os pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica aguda de baixa dose ou uma dose única de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteróides para uma alergia ao contraste) são elegíveis para o estudo após a aprovação do Monitor Médico ter sido obtida.
• Os pacientes que receberam mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteroides para doença pulmonar obstrutiva crônica ou asma, ou corticosteroides em baixa dose para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo.
• Hipertensão arterial inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica [PA] > 150 mmHg e/ou PA diastólica > 100 mmHg), com base em uma média de pelo menos três leituras de PA em duas ou mais sessões
• A terapia anti-hipertensiva para atingir esses parâmetros é permitida.
• História de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
• Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes do Dia 1 do Estudo Clínico do Ciclo 1
• História de hemoptise (> 2,5 mL de sangue vermelho brilhante por episódio) dentro de 1 mês antes do Dia 1 do Ciclo 1
• Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa (na ausência de anticoagulação terapêutica)
• Uso atual ou recente (dentro de 10 dias do Dia 1 do Ciclo 1) de aspirina (> 325 mg/dia) ou tratamento atual ou recente com dipiramidol, ticlopidina, clopidogrel e cilostazol • Atual ou recente (dentro de 10 dias antes do Dia 1 do Ciclo 1) uso de anticoagulantes orais ou parenterais em dose total ou agentes trombolíticos para fins terapêuticos (em oposição a profiláticos)
• A anticoagulação profilática para a desobstrução de dispositivos de acesso venoso é permitida desde que a atividade do agente resulte em um INR e o aPTT esteja dentro dos limites normais (de acordo com os padrões institucionais) dentro de 14 dias antes do Dia 1 do Ciclo 1.
• O uso profilático de heparina de baixo peso molecular (HBPM) (ou seja, enoxaparina 40 mg/dia) é permitido. No entanto, o uso de terapias anticoagulantes orais diretos, como dabigatrana (Pradaxa®) e rivaroxabana (Xarelto®), não é recomendado devido ao risco de sangramento.
• Biópsia central ou outro procedimento cirúrgico menor, excluindo a colocação de um dispositivo de acesso vascular, dentro de 3 dias antes do Dia 1 do Ciclo 1
• História de fístula abdominal ou traqueoesofágica, perfuração gastrointestinal (GI) ou abscesso intra-abdominal nos 6 meses anteriores ao Dia 1 do Ciclo 1
• Evidência de ar livre abdominal que não é explicada por paracentese ou procedimento cirúrgico recente
• Ferida grave que não cicatriza ou com deiscência, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada
• Grande procedimento cirúrgico dentro de 4 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 1 ou antecipação da necessidade de um grande procedimento cirúrgico durante o estudo
• História de processo inflamatório intra-abdominal dentro de 6 meses antes do Dia 1 do Ciclo 1, incluindo, mas não limitado a, úlcera péptica, diverticulite ou colite
• Histórico de obstrução intestinal e/ou sinais ou sintomas clínicos de obstrução gastrointestinal, incluindo doença suboclusiva relacionada à doença subjacente ou necessidade de hidratação parenteral de rotina, nutrição parenteral ou alimentação por sonda antes do início do tratamento do estudo Pacientes com sinais/sintomas de sub -/síndrome oclusiva/obstrução intestinal no momento do diagnóstico inicial podem ser inscritos se tiverem recebido tratamento definitivo (cirúrgico) para resolução dos sintomas.
• Radioterapia dentro de 28 dias e radioterapia abdominal/pélvica dentro de 60 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Tratamento diário crônico com anti-inflamatórios não esteróides (AINEs)
• O uso ocasional de AINEs para o alívio sintomático de condições médicas, como dor de cabeça ou febre, é permitido.