Studie k hodnocení účinnosti a bezpečnosti resekce jater u rakoviny jater s PVTT, HVTT nebo IVCTT po počátečním jídle/pokrmu

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný formulář informovaného souhlasu (ICF)
• Věk ≥18 let v době podpisu ICF
• Schopnost dodržovat protokol studie podle úsudku zkoušejícího
• Zdokumentovaná diagnóza HCC potvrzená histologicky/cytologicky nebo klinicky podle kritérií AASLD u pacientů s cirhózou Pacienti bez cirhózy vyžadují histologické potvrzení diagnózy.
• Žádná předchozí protinádorová léčba (včetně lokální-regionální a systémové terapie) pro HCC Předchozí užívání bylinných terapií/tradičních čínských léků (TCM) s protirakovinnou aktivitou uvedenou na štítku je povoleno za předpokladu, že tyto léky budou před zahájením léčby přerušeny. randomizace.
• Přítomnost PVTT, stanovená na základě radiologických nálezů, včetně Vp1 (větve vrátnice třetího řádu) až Vp4 (hlavní kmen/kolaterální větev portální žíly) podle japonského stagingového systému popř.
• Přítomnost HVTT nebo IVCTT, bez trombózy tumoru síně, stanovena na základě radiologického nálezu
• Objem zbytkových jater k celkovému objemu jater (RLV %) ≥ 25 %
• Alespoň jedna měřitelná léze (podle RECIST v1.1) neléčená léze
• Stav výkonnosti ECOG 0 nebo 1 během 7 dnů před vstupem do studie
• Child-Pugh třída A do 7 dnů před vstupem do studie
• Očekávaná délka života ≥12 týdnů
• Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná následujícími výsledky laboratorních testů, získaných během 14 dnů před zahájením indukční léčby, pokud není uvedeno jinak:
• Absolutní počet neutrofilů (ANC)≥1,5x109/l (1500/ul) bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů
• Počet lymfocytů ≥0,5x109/l (500/ul)
• Počet krevních destiček ≥75x109/l (75 000/ul) bez transfuze
• Hemoglobin ≥90 g/L (9 g/dl). Pacienti mohou dostat transfuzi, aby splnili toto kritérium.
• Aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) a alkalická fosfatáza (ALP) ≤5x horní hranice normy (ULN)
• Celkový bilirubin v séru ≤3x ULN
• Sérový albumin ≥28 g/l (2,8 g/dl)

• Sérový kreatinin (SCr) ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu (CCr) ≥ 50 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce):

  (140 let) x Hmotnost (kg) CCr (ml/min) = --------------------------------- (Žena x 0,85) 72 x SCr (mg/dl) (140 let) x Hmotnost (kg) NEBO CCr (ml/min) = -------------------- ---------------- (Žena x 0,85) 0,818 x SCr (umol/L)

• U pacientů, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo aktivovaný parciální protrombinový čas (aPTT) ≤ 1,2 x ULN
• Moč pro proteinurii < 2+ (do 7 dnů před 1. dnem cyklu 1) Pacienti, u kterých bylo na základě analýzy moči proužkem na začátku vyšetření močí ≥ 2+ proteinurií, by měli podstoupit 24hodinový sběr moči a musí prokázat < 1 g bílkovin za 24 hodin.
• Vymizení jakékoli akutní, klinicky významné toxicity související s léčbou z předchozí terapie na stupeň ≤ 1 před vstupem do studie, s výjimkou alopecie
• Negativní test na virus lidské imunodeficience (HIV) při screeningu
• Zdokumentovaný virologický stav hepatitidy potvrzený screeningovými sérologickými testy viru hepatitidy B (HBV) a viru hepatitidy C (HCV)
• Pro pacienty s pozitivním HBsAg:
• HBV DNA < 500 IU/ml získaná během 28 dnů před zahájením léčby atezo/bev. Pokud pacienti podstoupili léčbu anti-HBV, měli by pokračovat ve stejné léčbě po celou dobu studie; pokud ne, měli by pacienti dostávat anti-HBV léčbu po celou dobu studie (podle místního standardu péče, např. entekavir).
• Pokud HBV DNA > 500 IU/ml a nedostali jste anti-HBV léčbu, léčba (podle místní standardní péče, např. entekavir) po dobu minimálně 7 dnů před vstupem do studie a ochota pokračovat v léčbě anti-HBV délka studia. Opakované testování HBV-DNA před vstupem do studie by mělo být snížení o více než 1 log.
• Pokud HBV DNA > 500 IU/ml a po léčbě anti-HBV, léčba (podle místní standardní péče, např. entekavir) po dobu minimálně 7 dnů před vstupem do studie a ochota pokračovat v léčbě anti-HBV po dobu studie. Opakované testování HBV-DNA před vstupem do studie by se mělo snížit.
• U žen ve fertilním věku souhlas (pacientky) zůstat abstinovat (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat níže definované metody antikoncepce:
• Ženy musí zůstat abstinující nebo používat vysoce účinnou formu (formy) antikoncepce (tj. takovou, která má za následek nízkou míru selhání [< 1 % ročně] při důsledném a správném používání), zatímco dostávají atezolizumab a bevacizumab a po dobu nejméně 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu a 6 měsíců po poslední dávce bevacizumabu. Ženy se musí ve stejném období zdržet darování vajíček.
• Žena je považována za ženu v plodném věku, pokud je postmenarcheální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a není trvale neplodná v důsledku chirurgické sterilizace (tj. vaječníky, vejcovody a/nebo děloha) nebo jiné příčiny, které určí zkoušející (např. Müllerova ageneze). Definice reprodukčního potenciálu může být upravena tak, aby byla v souladu s místními směrnicemi nebo předpisy.
• Mezi příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % za rok patří bilaterální podvázání vejcovodů, mužská sterilizace, hormonální antikoncepce, která inhibuje ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska.
• Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pokud to vyžadují místní směrnice nebo předpisy, budou místně uznávané přijatelné metody antikoncepce a informace o spolehlivosti abstinence popsány v místním formuláři informovaného souhlasu.
• Pro muže: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat kondom a souhlas zdržet se darování spermatu, jak je definováno níže:
• S partnerkami ve fertilním věku nebo těhotnými partnerkami musí muži, kteří nejsou chirurgicky sterilní, zůstat abstinenti nebo používat kondom a další antikoncepční metodu, což společně vede k míře selhání < 1 % ročně během období léčby a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce bevacizumabu, aby nedošlo k expozici embrya. Muži se během stejného období musí zdržet darování spermatu
• Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody prevence expozice léku. Pokud to vyžadují místní směrnice nebo předpisy, budou místně uznávané přijatelné metody antikoncepce a informace o spolehlivosti abstinence popsány v místním formuláři informovaného souhlasu.

Pacienti musí splňovat následující další kritéria pro randomizaci studie:

• Nádor hodnocený jako PR nebo SD po 4 cyklech léčby atezo/bev, jak bylo stanoveno pomocí IRF podle RECIST v1.1
• Proveditelnost kurativní resekce jater podle hodnocení zkoušejícího
• Fyzický stav a orgánové funkce umožňující podstoupit vhodnou chirurgickou léčbu nebo léčbu atezo/bev podle úsudku zkoušejícího.
• Nežádoucí účinky, které se objevily při léčbě během indukční fáze, pokud nějaké byly, by měly být obnoveny, aby byly splněny požadavky chirurgické nebo atezo/bev léčby podle úsudku zkoušejícího.
• Souhlas a schopnost dodržovat zacházení s paží A nebo paží B podle úsudku vyšetřovatele

Kritéria vyloučení:

• Známý fibrolamelární HCC, sarkomatoidní HCC nebo smíšený cholangiokarcinom a HCC
• Důkazy EHS, potvrzené CT a/nebo MRI skeny hrudníku, břicha a pánve
• Důkaz progrese onemocnění HCC nebo kompletní remise před randomizací
• Klinicky významný ascites
• Jaterní encefalopatie v anamnéze
• Neléčené nebo neúplně léčené jícnové a/nebo žaludeční varixy s krvácením nebo vysokým rizikem krvácení
• Pacienti musí podstoupit esofagogastroduodenoscopy (EGD) a všechny velikosti varixů (od malých po velké) musí být před zařazením zhodnoceny a léčeny podle místní standardní péče. Pacienti, kteří podstoupili EGD během 6 měsíců před zahájením léčby atezo/bev, nemusí postup opakovat.
• Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, Guillain-Barrého syndromu nebo roztroušená skleróza s následujícími výjimkami:
• Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají hormon nahrazující štítnou žlázu.
• Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.
• Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:
• Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla.
• Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností.
• Během 12 měsíců před 1. dnem cyklu 1 nedochází k akutním exacerbacím základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy.
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo známky aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku
• Významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda) během 3 měsíců před dnem 1 cyklu 1, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris
• Anamnéza jiné malignity než HCC během 5 let před screeningem, s výjimkou malignit se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. 5letá míra OS > 90 %), jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, nemelanomový karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ nebo karcinom dělohy stadia I
• Aktivní tuberkulóza
• Závažná infekce během 4 týdnů před 1. dnem cyklu 1, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémii nebo těžkou pneumonii
• Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před 1. dnem cyklu 1
• Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí pro studii.
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů
• Na čekací listině na transplantaci jater
• Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může pacienta vystavit vysokému riziku komplikací léčby.
• Těhotné nebo kojící nebo zamýšlející otěhotnět během studie nebo do 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu nebo do 6 měsíců po poslední dávce bevacizumabu
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 14 dnů před 1. dnem 1. cyklu.
• Souběžná infekce HBV a HCV
• Pacienti s infekcí HCV v anamnéze, ale kteří jsou negativní na HCV RNA polymerázovou řetězovou reakcí, budou považováni za negativní na HCV infekci.
• Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (ionizovaný vápník > 1,5 mmol/l, vápník > 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > ULN)
• Anamnéza závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny
• Známá přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku přípravků atezolizumab nebo bevacizumab
• Jakákoli předchozí léčba HCC, včetně systémové terapie (včetně zkoumaných látek) a lokoregionální terapie, jako je TACE
• Předchozí použití bylinných terapií nebo tradičních čínských léků s protirakovinnou aktivitou uvedenou na štítku je povoleno, ale takové terapie musí být přerušeny nejméně 7 dní před vstupem do studie a jsou během studie zakázány.
• Léčba živou, atenuovanou vakcínou během 4 týdnů před 1. dnem cyklu 1 nebo očekávání potřeby takové vakcíny během léčby atezolizumabem nebo během 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu
• Léčba zkoumanou terapií během 4 týdnů před 1. dnem cyklu 1
• Předchozí léčba agonisty CD137 nebo terapie blokující imunitní kontrolní bod, včetně terapeutických protilátek anti-CTLA-4, anti-PD-1 a anti-PD-L1
• Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, interferonu a interleukinu-2) během 4 týdnů nebo 5 poločasů eliminace léčiva (podle toho, co je delší) před 1. dnem cyklu 1
• Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení na uvedené, kortikosteroidy, cyklofosfamid, azathioprin, methotrexát, thalidomid a látky protinádorového nekrotizujícího faktoru-α [TNF-α činidel) během 2 týdnů před 1. dnem cyklu 1 nebo předvídání potřeby systémové imunosupresivní medikace během studijní léčby, s následujícími výjimkami:
• Pacienti, kteří dostávali akutní, nízkou dávku systémového imunosupresiva nebo jednorázovou pulzní dávku systémového imunosupresivního léku (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast), jsou způsobilí pro studii po získání schválení Medical Monitor.
• Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např. fludrokortison), kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc nebo astma nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo nedostatečnost nadledvin.
• Nedostatečně kontrolovaná arteriální hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak [TK] > 150 mmHg a/nebo diastolický TK > 100 mmHg), na základě průměru alespoň tří hodnot TK při dvou nebo více sezeních
• Antihypertenzní terapie k dosažení těchto parametrů je povolena.
• Anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
• Významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen) během 6 měsíců před 1. dnem klinické studie cyklu 1
• Anamnéza hemoptýzy (> 2,5 ml jasně červené krve na epizodu) během 1 měsíce před 1. dnem 1. cyklu
• Důkaz krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie (při absenci terapeutické antikoagulace)
• Současné nebo nedávné (do 10 dnů od 1. dne cyklu 1) užívání aspirinu (> 325 mg/den) nebo současná nebo nedávná léčba dipyramidolem, tiklopidinem, klopidogrelem a cilostazolem • Současné nebo nedávné (do 10 dnů před 1. dnem) cyklu 1) použití plné dávky perorálních nebo parenterálních antikoagulancií nebo trombolytických látek pro terapeutické (na rozdíl od profylaktických) účely
• Profylaktická antikoagulace pro průchodnost zařízení pro žilní přístup je povolena za předpokladu, že aktivita látky vede k INR a aPTT je v normálních mezích (podle institucionálních standardů) během 14 dnů před 1. dnem 1. cyklu.
• Profylaktické použití nízkomolekulárního heparinu (LMWH) (tj. enoxaparin 40 mg/den) je povoleno. Použití přímých perorálních antikoagulačních terapií, jako je dabigatran (Pradaxa®) a rivaroxaban (Xarelto®), se však nedoporučuje kvůli riziku krvácení.
• Základní biopsie nebo jiný menší chirurgický zákrok, s výjimkou umístění zařízení pro cévní přístup, během 3 dnů před 1. dnem cyklu 1
• Anamnéza břišní nebo tracheoezofageální píštěle, gastrointestinální (GI) perforace nebo intraabdominálního abscesu během 6 měsíců před 1. dnem cyklu 1
• Důkaz volného vzduchu v břiše, který nelze vysvětlit paracentézou nebo nedávným chirurgickým zákrokem
• Závažná, nehojící se nebo dehiscující rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti
• Velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před 1. dnem cyklu 1 nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během studie
• Anamnéza nitrobřišního zánětlivého procesu během 6 měsíců před 1. dnem cyklu 1, včetně mimo jiné peptického vředu, divertikulitidy nebo kolitidy
• Anamnéza střevní obstrukce a/nebo klinických příznaků či příznaků GI obstrukce včetně subokluzivního onemocnění souvisejícího se základním onemocněním nebo požadavku na rutinní parenterální hydrataci, parenterální výživu nebo sondovou výživu před zahájením studijní léčby Pacienti se známkami/příznaky sub -/okluzivní syndrom/střevní obstrukce v době počáteční diagnózy mohou být zařazeni, pokud dostali definitivní (chirurgickou) léčbu pro vyřešení symptomů.
• Radioterapie během 28 dnů a radioterapie břicha/pánve během 60 dnů před zahájením studijní léčby.
• Chronická denní léčba nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID)
• Příležitostné použití NSAID pro symptomatickou úlevu od zdravotních stavů, jako je bolest hlavy nebo horečka, je povoleno.