Badanie mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa resekcji wątroby z powodu raka wątroby z PVTT, HVTT lub IVCTT po wstępnym Ate/Bev

Kryteria przyjęcia:

• Podpisany formularz świadomej zgody (ICF)
• Wiek ≥18 lat w momencie podpisania ICF
• Zdolność do przestrzegania protokołu badania, w ocenie badacza
• Udokumentowane rozpoznanie HCC potwierdzone histologicznie/cytologicznie lub klinicznie na podstawie kryteriów AASLD u pacjentów z marskością wątroby Pacjenci bez marskości wątroby wymagają histologicznego potwierdzenia rozpoznania.
• Brak wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego (zarówno miejscowego, jak i ogólnoustrojowego) HCC Wcześniejsze stosowanie terapii ziołowych/tradycyjnych leków chińskich (TCM) o działaniu przeciwnowotworowym wymienionym na etykiecie jest dozwolone, pod warunkiem odstawienia tych leków przed randomizacja.
• Obecność PVTT, stwierdzona na podstawie wyników badań radiologicznych, w tym od Vp1 (gałąź żyły wrotnej trzeciego rzędu) do Vp4 (pień główny/gałąź poboczna żyły wrotnej) według japońskiego systemu stopniowania lub
• Obecność HVTT lub IVCTT, bez zakrzepicy guza przedsionka, stwierdzona na podstawie badania radiologicznego
• Resztkowa objętość wątroby do całkowitej objętości wątroby (RLV%) ≥ 25%
• Co najmniej jedna mierzalna zmiana (zgodnie z RECIST v1.1) nieleczona zmiana
• Stan sprawności ECOG równy 0 lub 1 w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania
• klasy A Childa-Pugha w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem badania
• Oczekiwana długość życia ≥12 tygodni
• Odpowiednia czynność układu krwiotwórczego i narządów końcowych, określona na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych, uzyskanych w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia indukcyjnego, o ile nie określono inaczej:
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5x109/l (1500/ul) bez czynnika wzrostu kolonii granulocytów
• Liczba limfocytów ≥0,5x109/l (500/ul)
• Liczba płytek krwi ≥75x109/l (75 000/ul) bez transfuzji
• Hemoglobina ≥90 g/l (9 g/dl). Pacjenci mogą być przetoczeni, aby spełnić to kryterium.
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT) i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤5x górna granica normy (GGN)
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤3x GGN
• Albumina surowicy ≥28 g/l (2,8 g/dl)

• Stężenie kreatyniny w surowicy (SCr) ≤1,5 ​​x GGN lub klirens kreatyniny (CCr) ≥ 50 ml/min (obliczono za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta):

  (140-wiek) x Waga (kg) CCr (ml/min) = ---------------------------------- (Kobieta x 0,85) 72 x SCr (mg/dl) (wiek 140) x Waga (kg) LUB CCr (ml/min) = ------------------- ---------------- (kobieta x 0,85) 0,818 x SCr (umol/l)

• U pacjentów nieotrzymujących terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej protrombiny po aktywacji (aPTT) ≤ 1,2 x GGN
• Test paskowy moczu na białkomocz < 2+ (w ciągu 7 dni przed 1. dniem cyklu 1) Pacjenci, u których w wyjściowym badaniu paskowym stwierdzono białkomocz ≥ 2+, powinni przejść 24-godzinną zbiórkę moczu i muszą wykazać < 1 g białka w 24 godziny.
• Ustąpienie jakiejkolwiek ostrej, klinicznie istotnej toksyczności związanej z wcześniejszą terapią do stopnia ≤ 1 przed włączeniem do badania, z wyjątkiem łysienia
• Ujemny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV) podczas badania przesiewowego
• Udokumentowany status wirusologiczny zapalenia wątroby, potwierdzony przesiewowymi testami serologicznymi na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV)
• Dla pacjentów z dodatnim wynikiem HBsAg:
• DNA HBV < 500 IU/ml uzyskane w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia atezo/bev. Jeśli pacjenci otrzymywali leczenie anty-HBV, powinni kontynuować to samo leczenie przez cały czas trwania badania; jeśli nie, pacjenci powinni otrzymywać leczenie anty-HBV przez cały czas trwania badania (zgodnie z lokalnymi standardami opieki, np. entekawir).
• Jeśli miano HBV DNA > 500 IU/ml i nie otrzymałem leczenia anty-HBV, leczenie (zgodnie z lokalnymi standardami opieki, np. entekawirem) przez co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania i chęć kontynuowania leczenia długość nauki. Ponowne oznaczenie HBV-DNA przed włączeniem do badania powinno spowodować spadek o więcej niż 1 log.
• Jeśli miano HBV DNA > 500 IU/ml i po leczeniu anty-HBV, leczenie (zgodnie z lokalnymi standardami opieki, np. entekawirem) przez co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania i chęć kontynuowania leczenia anty-HBV przez badania. Ponowny test HBV-DNA przed włączeniem do badania powinien się zmniejszyć.
• W przypadku kobiet w wieku rozrodczym zgoda (przez pacjentkę) na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub na stosowanie metod antykoncepcji określonych poniżej:
• Kobiety muszą zachować abstynencję lub stosować wysoce skuteczne formy antykoncepcji (tj. takie, które skutkują niskim odsetkiem niepowodzeń [<1% rocznie], jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo) podczas przyjmowania atezolizumabu i bewacyzumabu oraz przez co najmniej 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu i 6 miesięcy po ostatniej dawce bewacyzumabu. Kobiety muszą powstrzymać się od oddawania komórek jajowych w tym samym okresie.
• Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest po menarche, nie osiągnęła stanu postmenopauzalnego (≥ 12 kolejnych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie jest trwale bezpłodna z powodu chirurgicznej sterylizacji (tj. jajników, jajowodów i/lub macicy) lub inne przyczyny określone przez badacza (np. agenezja Müllera). Definicja potencjału rozrodczego może zostać dostosowana w celu dostosowania do lokalnych wytycznych lub przepisów.
• Przykłady metod antykoncepcji, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, hormonalne środki antykoncepcyjne hamujące owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne
• Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji. Jeśli jest to wymagane przez lokalne wytyczne lub przepisy, lokalnie uznane akceptowalne metody antykoncepcji oraz informacje o wiarygodności abstynencji zostaną opisane w lokalnym formularzu świadomej zgody.
• Dla mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub używanie prezerwatywy oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia, zgodnie z poniższymi definicjami:
• W przypadku partnerek zdolnych do zajścia w ciążę lub partnerek w ciąży, mężczyźni, którzy nie są sterylni chirurgicznie, muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę oraz dodatkową metodę antykoncepcji, co razem skutkuje wskaźnikiem niepowodzeń wynoszącym <1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce bewacyzumabu, aby uniknąć narażenia zarodka. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie
• Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami zapobiegania ekspozycji na lek. Jeśli jest to wymagane przez lokalne wytyczne lub przepisy, lokalnie uznane akceptowalne metody antykoncepcji oraz informacje o wiarygodności abstynencji zostaną opisane w lokalnym formularzu świadomej zgody.

Pacjenci muszą spełniać następujące dodatkowe kryteria randomizacji do badania:

• Guz oceniony jako PR lub SD po 4 cyklach leczenia atezo/bev zgodnie z IRF zgodnie z RECIST v1.1
• Możliwość wyleczenia resekcji wątroby w ocenie badacza
• Stan fizyczny i czynność narządu pozwalająca na podjęcie odpowiedniego postępowania chirurgicznego lub leczenia atezo/bev według oceny badacza.
• Zdarzenia niepożądane, które wystąpiły podczas leczenia podczas fazy indukcji, jeśli wystąpiły, powinny zostać przywrócone, aby spełnić wymagania leczenia chirurgicznego lub leczenia atezo/bev, zgodnie z oceną badacza.
• Zgoda i zdolność do przestrzegania leczenia ramienia A lub ramienia B w ocenie badacza

Kryteria wyłączenia:

• Znany włóknisto-płytkowy HCC, sarkomatoidalny HCC lub mieszany rak dróg żółciowych i HCC
• Dowód EHS, potwierdzony tomografią komputerową i/lub rezonansem magnetycznym klatki piersiowej, brzucha i miednicy
• Dowody na progresję choroby HCC lub całkowitą remisję przed randomizacją
• Klinicznie istotne wodobrzusze
• Historia encefalopatii wątrobowej
• Nieleczone lub niecałkowicie leczone żylaki przełyku i/lub żołądka z krwawieniem lub dużym ryzykiem krwawienia
• Pacjenci muszą przejść esophagogastroduodenoscopy (EGD), a żylaki wszystkich rozmiarów (od małych do dużych) muszą zostać ocenione i leczone zgodnie z lokalnymi standardami opieki przed włączeniem do badania. Pacjenci, u których wykonano EGD w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia atezo/bev, nie muszą powtarzać zabiegu.
• Czynna lub w przeszłości choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré lub stwardnienie rozsiane, z następującymi wyjątkami:
• Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, przyjmujący hormon zastępczy tarczycy.
• Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę.
• Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:
• Wysypka musi pokrywać < 10% powierzchni ciała.
• Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania.
• W ciągu 12 miesięcy przed 1. dniem cyklu 1. nie wystąpiły ostre zaostrzenia choroby podstawowej wymagające psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów.
• Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc lub idiopatycznego zapalenia płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc w badaniu przesiewowym TK klatki piersiowej
• Poważna choroba sercowo-naczyniowa (taka jak choroba serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy) w ciągu 3 miesięcy przed 1. dniem cyklu 1., niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa
• Historia nowotworu innego niż HCC w ciągu 5 lat przed skriningiem, z wyjątkiem nowotworów o znikomym ryzyku przerzutów lub zgonu (np. 5-letni wskaźnik OS > 90%), takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, nieczerniakowy rak skóry, zlokalizowany rak prostaty, rak przewodowy in situ lub rak macicy w stadium I
• Aktywna gruźlica
• Ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed 1. dniem cyklu 1, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc
• Leczenie terapeutycznymi antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed 1. dniem cyklu 1
• Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniom przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).
• Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego
• Na liście oczekujących na przeszczep wątroby
• Każda inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, które przeciwwskazają do stosowania badanego leku, mogą wpływać na interpretację wyników lub mogą narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia
• Ciąża lub karmienie piersią lub zamiar zajścia w ciążę w trakcie badania lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu lub w ciągu 6 miesięcy po ostatniej dawce bewacyzumabu
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed 1. dniem cyklu 1.
• Koinfekcja HBV i HCV
• Pacjenci z zakażeniem HCV w wywiadzie, ale z ujemnym wynikiem HCV RNA metodą reakcji łańcuchowej polimerazy, zostaną uznani za ujemnych w kierunku zakażenia HCV.
• Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (stężenie wapnia zjonizowanego > 1,5 mmol/l, stężenie wapnia > 12 mg/dl lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy > GGN)
• Historia ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
• Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik postaci atezolizumabu lub bewacyzumabu
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie HCC, w tym terapia ogólnoustrojowa (w tym leki badane) i terapia lokoregionalna, taka jak TACE
• Dozwolone jest wcześniejsze stosowanie terapii ziołowych lub tradycyjnych chińskich leków o działaniu przeciwnowotworowym wskazanym na etykiecie, ale takie terapie należy przerwać co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania i są zabronione w trakcie badania.
• Leczenie żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed 1. dniem cyklu 1 lub przewidywanie potrzeby takiej szczepionki w trakcie leczenia atezolizumabem lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu
• Leczenie terapią eksperymentalną w ciągu 4 tygodni przed 1. dniem cyklu 1
• Wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub terapiami blokującymi immunologiczne punkty kontrolne, w tym terapeutycznymi przeciwciałami anty-CTLA-4, anty-PD-1 i anty-PD-L1
• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem i interleukiną-2) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania w fazie eliminacji leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed 1. dniem cyklu 1.
• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikiem martwicy nowotworu-α [czynniki TNF-α) w ciągu 2 tygodni przed 1. dniem cyklu 1 lub przewidywanie potrzeby ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego podczas leczenia w ramach badania, z następującymi wyjątkami:
• Pacjenci, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małej dawce lub jednorazową, impulsową dawkę ogólnoustrojowego leku immunosupresyjnego (np. 48-godzinne kortykosteroidy w przypadku alergii na środek kontrastowy) kwalifikują się do badania po uzyskaniu zgody Medical Monitor.
• Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np.
• Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi [BP] > 150 mmHg i/lub rozkurczowe BP > 100 mmHg), na podstawie średniej z co najmniej trzech odczytów BP podczas dwóch lub więcej sesji
• Dozwolona jest terapia przeciwnadciśnieniowa w celu osiągnięcia tych parametrów.
• Historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej
• Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawno przebyta zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy przed 1. dniem cyklu 1 badania klinicznego
• Historia krwioplucia (> 2,5 ml jasnoczerwonej krwi na epizod) w ciągu 1 miesiąca przed 1. dniem cyklu 1.
• Stwierdzenie skazy krwotocznej lub znacznej koagulopatii (przy braku terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego)
• Obecne lub niedawne (w ciągu 10 dni od 1. dnia cyklu 1) stosowanie aspiryny (> 325 mg/dobę) lub obecne lub niedawne leczenie dipiramidolem, tiklopidyną, klopidogrelem i cilostazolem • Obecne lub niedawne (w ciągu 10 dni przed Dniem 1. cyklu 1) stosowanie pełnej dawki doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych lub leków trombolitycznych w celach terapeutycznych (w przeciwieństwie do profilaktycznych)
• Dozwolona jest profilaktyczna antykoagulacja mająca na celu udrożnienie urządzeń do dostępu żylnego, pod warunkiem, że działanie leku skutkuje INR i aPTT mieści się w granicach normy (zgodnie ze standardami instytucji) w ciągu 14 dni przed 1. dniem cyklu 1.
• Dozwolone jest profilaktyczne stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH) (tj. enoksaparyny 40 mg/dobę). Jednak stosowanie bezpośrednich doustnych leków przeciwkrzepliwych, takich jak dabigatran (Pradaxa®) i rywaroksaban (Xarelto®) nie jest zalecane ze względu na ryzyko krwawienia.
• Biopsja gruboigłowa lub inny drobny zabieg chirurgiczny, z wyłączeniem założenia urządzenia do dostępu naczyniowego, w ciągu 3 dni przed 1. dniem cyklu 1.
• Historia przetoki brzusznej lub tchawiczo-przełykowej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed 1. dniem cyklu 1.
• Dowody na obecność wolnego powietrza w jamie brzusznej, którego nie można wytłumaczyć paracentezą ani niedawnym zabiegiem chirurgicznym
• Poważna, niegojąca się lub pękająca rana, aktywny wrzód lub nieleczone złamanie kości
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed 1. dniem cyklu 1 lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania
• Historia procesu zapalnego w obrębie jamy brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed 1. dniem cyklu 1, w tym między innymi choroba wrzodowa, zapalenie uchyłka lub zapalenie okrężnicy
• Historia niedrożności jelit i/lub klinicznych objawów przedmiotowych lub podmiotowych niedrożności przewodu pokarmowego, w tym choroby podokluzyjnej związanej z chorobą podstawową lub konieczności rutynowego nawadniania pozajelitowego, żywienia pozajelitowego lub karmienia przez sondę przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania Pacjenci z objawami przedmiotowymi/podmiotowymi -/zespół okluzyjny/niedrożność jelit w czasie wstępnej diagnozy mogą zostać włączeni, jeśli otrzymali definitywne (chirurgiczne) leczenie w celu ustąpienia objawów.
• Radioterapia w ciągu 28 dni i radioterapia jamy brzusznej/miednicy w ciągu 60 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Przewlekłe codzienne leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ)
• Dozwolone jest okazjonalne stosowanie NLPZ w celu złagodzenia objawów schorzeń, takich jak ból głowy lub gorączka.