うつ病と精神運動遅滞を伴う高齢者に対するレボドパと運動

晩年期うつ病 [LLD]) は、一般的であり、障害を引き起こし、高い自殺率と関連しています。 これらの有害転帰のリスクが最も高い LLD 患者の中には、処理速度の低下および/または歩行速度の低下を示す患者がいます。 LLD の緊急に必要な新しい治療法を開発するための合理的なアプローチは、精神運動減速の発生と持続の根底にあるシステムを標的にすることです。 そのようなアプローチの 1 つは、ドーパミン作動性シグナル伝達を増強することでした。これは、死後実験および in vivo 神経画像研究が、加齢に伴うドーパミン作動性低下が減速の発生に関与していることを示しているためです。 L-ドーパはドーパミンの直接の前駆体であり、シナプス前ドーパミン作動性神経終末でドーパミンに変換され、複数の脳領域でドーパミン作動性伝達を増強します。 他のドーパミン作動性介入 (すなわち、ドーパミン受容体アゴニストおよび興奮剤) とは対照的に、多数の文献が、パーキンソン病患者の認知能力および歩行に対する L-DOPA の有益な効果を示しています。副作用の点でプラセボと区別するため。

LLD についてテストされ、精神運動の減速に関連する 2 番目の治療戦略は、有酸素運動トレーニングです。 多くの報告とメタアナリティックレビューは、運動が、高齢者のうつ病を含む、うつ病の効果的な非薬理学的治療法であることを示唆しています. 最近の最大の研究では、24 週間にわたって週 3 回、30 分間の漸進的有酸素運動を行うと、うつ病に効果的であり、忍容性も非常に良好であることがわかりました (ドロップアウト率 14.3%、介入遵守率 70%)。 運動トレーニングは、炎症誘発性サイトカインの減少、視床下部 - 下垂体 - 副腎軸の活動亢進の正常化、身体障害と社会的孤立の減少などによって、LLDの発生と維持に関連する有害な加齢に伴う変化に対抗することにより、LLDに効果的である可能性があります. 運動はまた、海馬、前頭前皮質 (PFC)、および前帯状皮質 (ACC) の適応神経可塑性変化を促進し、白質結合を増加させるようです。

ドーパミン作動性増強と運動の両方が有望な介入ですが、どちらの治療だけでも、LLD と精神運動遅滞に関連する深刻な医学的および精神医学的転帰に対処するには不十分である可能性があります。 私たちの予備研究 (NYSPI IRB# 7270) では、L-DOPA は歩行速度の大幅な改善と関連していましたが、この改善の効果の大きさは中程度 (d=0.4) でした。 L-DOPA は、疫学的サンプルにおける機能障害および死亡リスクの増加に関連する 1m/s のしきい値を超える、この研究における平均歩行速度の増加に失敗しました。 運動はこの患者集団で特に研究されていませんが、高齢者の運動介入のメタ分析は、歩行速度への全体的な影響が中程度（d = 0.3）であり、おそらく臨床的に重要ではないことを示唆しています. したがって、この研究の 1 つの目標は、補完的な作用機序を持つこれらの介入を組み合わせて、より大きな治療効果を実現することです。

この研究には、タスクベースの機能的 MRI が含まれており、L-DOPA と運動の異なる治療メカニズムを調査し、努力ベースの意思決定の性質をさらに解明し、LLD の赤字に報酬を与えることができます。 自発的な行動に関する意思決定には、潜在的な報酬の利益と、それらを達成するために必要な労力のコストを比較検討する必要があります。 この計算は、ドーパミン作動性中脳ニューロンの分離可能な集団によって実行され、その値と努力の信号は腹側線条体 (VS) と統合されます。 前部 VS (AVS) は一貫して主観的価値をエンコードすることが示されており、報酬の可能性が高くなると増加し、努力を割り引くと減少しますが、最近の研究では、背内側 VS (dmVS) が努力的な行動の開始時に活性化されることが示唆されています。 高齢者は、ドーパミン作動性の低下に基づいて不活動に偏っている (それによってうつ病のリスクがある) という仮説を立てています。ドーパミン作動性の低下は、主観的な価値の推定値を減少させ、行動の努力コストを増加させます (つまり、減速の発生による)。 PD 患者の間で、L-DOPA は、主観的な値の推定値を増加させることにより、動きを促進することとは無関係に働く意欲を高めます。 フィットネスを向上させ、個人が自分の能力の向上について学ぶのを助けることにより、運動は努力の開始を促進する可能性があります. 以下では、L-DOPAが主観的価値を高め、運動が努力コストを削減することにより、努力行動に対する補完的な効果が達成可能かどうかを評価します。