患有抑郁症和精神运动迟缓的老年人的左旋多巴和运动

晚年抑郁症 [LLD]) 很普遍，致残并且与高自杀率有关。 在 LLD 患者中，出现这些不良后果风险最高的是那些表现出处理速度下降和/或步态速度下降的患者。 为了开发 LLD 急需的新型疗法，一种合理的方法是针对精神运动减慢的发展和持续存在的系统。 一种这样的方法是增加多巴胺能信号，因为验尸实验和体内神经影像学研究表明与年龄相关的多巴胺能下降会导致减慢的发展。 L-DOPA 是多巴胺的直接前体，在突触前多巴胺能神经末梢转化为多巴胺，并增强多个大脑区域的多巴胺能传递。 与其他多巴胺能干预措施（即多巴胺受体激动剂和兴奋剂）相反，大量文献表明左旋多巴对帕金森病患者的认知能力和步态有有益影响，同时它是一种安全且耐受性良好的药物，很难在副作用方面与安慰剂区分开来。

已针对 LLD 进行测试并且与精神运动减慢相关的第二种治疗策略是有氧运动训练。 许多报告和荟萃分析评论表明，运动是一种有效的非药物治疗抑郁症的方法，包括老年人的抑郁症。 最近最大的一项研究发现，在 24 周内每周进行 3 次每次 30 分钟的渐进式有氧运动对抑郁症有效，并且耐受性极佳（退出率 14.3%，干预依从性 70%）。 运动训练可能通过抵消与其发展和维持相关的与年龄相关的有害变化，例如通过减少促炎细胞因子，使下丘脑-垂体-肾上腺轴活动过度正常化，以及减少身体残疾和社会孤立，从而对 LLD 有效。 运动似乎还可以促进海马体、前额叶皮层 (PFC) 和前扣带皮层 (ACC) 的适应性神经可塑性变化，并增加白质连接性。

虽然多巴胺能增强和运动都是有前途的干预措施，但仅靠这两种治疗都不足以解决与 LLD 和精神运动迟缓相关的严重不良医学和精神结果。 在我们的初步研究 (NYSPI IRB# 7270) 中，L-DOPA 与步态速度的显着改善相关，但这种改善的影响大小仅为中等 (d=0.4)。 在这项研究中，左旋多巴未能将平均步态速度提高到与功能障碍相关的 1m/s 阈值以上，并增加了流行病学样本中的死亡风险。 虽然尚未针对该患者人群专门研究运动，但对老年人运动干预的荟萃分析表明，对步态速度的总体影响不大 (d=0.3)，可能没有临床意义。 因此，本研究的一个目标是将这些具有互补作用机制的干预措施结合起来，以实现更大的治疗益处。

这项研究包括基于任务的功能性 MRI，这将使我们能够探讨 L-DOPA 和运动的不同治疗机制，并进一步阐明 LLD 中基于努力的决策制定和奖励缺陷的性质。 关于自愿行为的决策需要权衡潜在回报的好处与实现这些回报所需的努力成本。 该计算由可分离的多巴胺能中脑神经元群执行，这些神经元的价值和努力信号与腹侧纹状体 (VS) 整合在一起。 前 VS (AVS) 一直被证明对主观价值进行编码，随着奖励的可能性增加而随着努力折扣而减少，而最近的研究表明背内侧 VS (dmVS) 在努力行动的开始期间激活。 我们假设老年人在多巴胺能下降的基础上倾向于不活动（因此有患抑郁症的风险），多巴胺能下降会减少主观价值估计并增加行动的努力成本（即，通过放缓的发展）。 在 PD 患者中，L-DOPA 通过增加主观价值估计来增加独立于促进运动的工作意愿。 通过增加体能和帮助个人了解他们不断增加的能力，锻炼可以促进努力的启动。 下面，我们评估是否可以通过 L-DOPA 增加主观价值和减少努力成本的锻炼来实现对努力行为的互补效应。